Właściwości farmakokinetyczne
Cinacalcet Aristo 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne cynakalcetu

Właściwości farmakokinetyczne cynakalcetu obejmują szereg procesów fizjologicznych zachodzących w organizmie po podaniu leku, które wpływają na jego skuteczność terapeutyczną. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną cynakalcetu z uwzględnieniem najważniejszych aspektów tego procesu.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu cynakalcetu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie od 2 do 6 godzin. Bezwzględna biodostępność leku przyjmowanego na czczo wynosi około 20-25%, co wykazano w badaniach porównawczych. Istotne znaczenie dla procesu wchłaniania ma obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Podawanie cynakalcetu z posiłkiem zwiększa jego dostępność biologiczną o około 50-80%. Co ważne, zwiększenie stężenia cynakalcetu w osoczu utrzymuje się na podobnym poziomie niezależnie od zawartości tłuszczu w spożywanym posiłku.²

Przy dawkach przekraczających 200 mg wchłanianie cynakalcetu ulega wysyceniu, co jest prawdopodobnie związane z ograniczoną rozpuszczalnością substancji czynnej.³

Dystrybucja

Cynakalcet charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji, wynoszącą około 1000 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji substancji w organizmie. Lek w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza – około 97%, natomiast w minimalnym stopniu wiąże się z czerwonymi krwinkami.⁴

Po wchłonięciu stężenie cynakalcetu zmniejsza się w sposób dwufazowy. Początkowy okres półtrwania wynosi około 6 godzin, natomiast końcowy okres półtrwania jest dłuższy i wynosi od 30 do 40 godzin. Stan równowagi stężenia (steady state) jest osiągany w ciągu 7 dni stosowania leku, przy minimalnej akumulacji. Warto podkreślić, że farmakokinetyka cynakalcetu nie zmienia się w czasie.⁵

Metabolizm

Cynakalcet podlega procesom metabolicznym z udziałem wielu enzymów, głównie CYP3A4 i CYP1A2 (należy jednak zaznaczyć, że udział CYP1A2 nie został w pełni opisany klinicznie). Metabolity cynakalcetu obecne w krwioobiegu są nieaktywne farmakologicznie.⁶

Na podstawie badań in vitro wykazano, że cynakalcet jest silnym inhibitorem enzymu CYP2D6, natomiast nie wykazuje działania hamującego na inne enzymy z rodziny cytochromu P450 w stężeniach osiąganych klinicznie, w tym CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Cynakalcet nie jest również induktorem enzymów CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4.⁷

Eliminacja

Po podaniu zdrowym ochotnikom znakowanej izotopowo dawki 75 mg, cynakalcet był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany w procesach oksydacji, a następnie sprzęgania. Dominującą drogą eliminacji radioaktywności jest wydalanie metabolitów przez nerki. Około 80% dawki odzyskiwane jest w moczu, a 15% w kale.⁸

Liniowość farmakokinetyki

Wartości AUC (pole powierzchni pod krzywą stężenia w czasie) i Cmax (maksymalne stężenie) cynakalcetu wzrastają w przybliżeniu liniowo w zakresie dawek od 30 do 180 mg podawanych raz na dobę.⁹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Po podaniu cynakalcetu stężenie PTH (parathormonu) w surowicy zmniejsza się, osiągając wartość minimalną po 2 do 6 godzinach od przyjęcia leku, co odpowiada czasowi osiągnięcia maksymalnego stężenia cynakalcetu w osoczu (Cmax). Następnie, wraz ze spadkiem stężenia cynakalcetu, stężenie PTH zwiększa się do 12 godzin po podaniu, po czym następuje stabilizacja obniżonego poziomu PTH, który utrzymuje się na względnie stałym poziomie do końca dobowego okresu dawkowania. W badaniach klinicznych z zastosowaniem cynakalcetu, pomiar stężenia PTH był dokonywany na końcu okresu dawkowania.¹⁰

Wpływ czynników demograficznych i fizjologicznych na farmakokinetykę cynakalcetu

Wiek pacjenta

W farmakokinetyce cynakalcetu nie obserwuje się klinicznie istotnych różnic związanych z wiekiem pacjenta. Profil farmakokinetyczny u osób w podeszłym wieku jest porównywalny z profilem u młodszych pacjentów.¹¹

Niewydolność nerek

Profil farmakokinetyczny cynakalcetu u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek (łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim) oraz u pacjentów dializowanych (hemodializa lub dializa otrzewnowa) jest porównywalny z profilem obserwowanym u zdrowych ochotników. Nie jest konieczne dostosowanie dawki wyłącznie na podstawie funkcji nerek.¹²

Niewydolność wątroby

Stopień niewydolności wątroby ma istotny wpływ na farmakokinetykę cynakalcetu:

• Łagodna niewydolność wątroby nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu
• U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby średnia wartość AUC jest około 2 razy większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby
• U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby średnia wartość AUC jest około 4 razy większa niż u osób z prawidłową funkcją wątroby

Okres półtrwania cynakalcetu ulega wydłużeniu o 33% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby oraz o 70% u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na stopień wiązania cynakalcetu z białkami. Ze względu na fakt, że dawki dobiera się indywidualnie, uwzględniając parametry bezpieczeństwa i skuteczności, nie jest konieczna dodatkowa zmiana dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby.¹³

Płeć

Klirens cynakalcetu u kobiet może być mniejszy niż u mężczyzn. Jednak, ze względu na indywidualny sposób dobierania dawki dla każdego pacjenta, nie jest konieczne dodatkowe dostosowanie dawki w zależności od płci.¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka cynakalcetu została przebadana u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek poddawanych dializie w wieku od 3 do 17 lat. Po podaniu pojedynczej i wielokrotnej doustnej dawki cynakalcetu (raz na dobę), stężenie leku w osoczu (wartości Cmax i AUC po normalizacji dawki i masy ciała) było podobne do stężenia obserwowanego u dorosłych pacjentów.¹⁵

Populacyjna analiza farmakokinetyczna przeprowadzona w celu określenia wpływu cech demograficznych wykazała brak znaczącego wpływu wieku, płci, rasy, powierzchni ciała oraz masy ciała na farmakokinetykę cynakalcetu.¹⁶

Palenie tytoniu

Klirens cynakalcetu u osób palących jest większy niż u osób niepalących. Jest to najprawdopodobniej związane z indukcją metabolizmu za pośrednictwem enzymu CYP1A2. W przypadku gdy pacjent zaprzestanie palenia lub rozpocznie palenie w trakcie leczenia, stężenie cynakalcetu w osoczu może ulec zmianie, co może wymagać dostosowania dawki leku.¹⁷