Właściwości farmakodynamiczne
Cinacalcet Aristo 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Cinacalcet Aristo

Cynakalcet należy do grupy farmakoterapeutycznej leków wpływających na równowagę wapniową, a dokładniej jest klasyfikowany jako lek przeciwprzytarczycowy (kod ATC: H05BX01). Jego działanie opiera się na swoistych mechanizmach molekularnych i wywiera istotny wpływ kliniczny w leczeniu różnych postaci nadczynności przytarczyc.¹

Mechanizm działania

Cynakalcet jest lekiem kalcymimetycznym, którego mechanizm działania polega na bezpośrednim zmniejszaniu stężenia parathormonu (PTH) poprzez zwiększanie wrażliwości receptora wapniowego na wapń pozakomórkowy. Receptory wykrywające wapń, zlokalizowane na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego, pełnią kluczową rolę w regulacji wydzielania PTH. Zmniejszenie stężenia PTH w wyniku działania cynakalcetu prowadzi do wtórnego obniżenia stężenia wapnia w surowicy krwi. Istotną cechą mechanizmu działania leku jest korelacja między zmniejszeniem stężenia PTH a stężeniem cynakalcetu w organizmie, przy czym po osiągnięciu stanu równowagi stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stałym poziomie między kolejnymi dawkami leku.²

Efektywność terapii we wtórnej nadczynności przytarczyc

Badania kliniczne u pacjentów dorosłych

Skuteczność cynakalcetu została potwierdzona w trzech 6-miesięcznych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, które obejmowały łącznie 1136 dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i niewyrównaną wtórną nadczynnością przytarczyc (HPT). Charakterystyka demograficzna i początkowe parametry biochemiczne badanych grup były reprezentatywne dla populacji pacjentów dializowanych z wtórną HPT. Średnie początkowe stężenia nieaktywnego parathormonu (iPTH) w tych trzech badaniach wynosiły odpowiednio 733 pg/ml (77,8 pmol/l) w grupie leczonej cynakalcetem i 683 pg/ml (72,4 pmol/l) w grupie otrzymującej placebo. Przed rozpoczęciem badania 66% pacjentów otrzymywało witaminę D, a ponad 90% przyjmowało preparaty wiążące fosforany.^{90% otrzymywało preparaty wiążące fosforany.”>3}

W porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo i standardową opiekę medyczną, w grupie leczonej cynakalcetem zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie stężenia iPTH, iloczynu Ca x P oraz stężeń wapnia i fosforu. Wyniki te były spójne we wszystkich trzech badaniach. W każdym z nich osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, zdefiniowany jako liczba pacjentów z iPTH ≤250 pg/ml (≤26,5 pmol/l), przy czym wartość tę uzyskało 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z zaledwie 4%, 7% i 6% pacjentów otrzymujących placebo. Co istotne, około 60% pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnęło co najmniej 30% zmniejszenie stężenia iPTH, a efekt ten był jednakowy niezależnie od początkowego stężenia iPTH. W zakresie parametrów biochemicznych odnotowano średnie zmniejszenie stężenia w surowicy Ca x P, wapnia i fosforu odpowiednio o 14%, 7% i 8%.⁴

Długoterminowa obserwacja wykazała, że zmniejszone stężenie iPTH i iloczyn Ca x P utrzymywały się przez 12 miesięcy leczenia. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, skuteczność cynakalcetu w obniżaniu stężenia iPTH i iloczynu Ca x P oraz stężeń wapnia i fosforu nie zależała od wyjściowych wartości iPTH czy Ca x P, typu dializy (otrzewnowa lub hemodializa), czasu trwania dializy, a także stosowania lub niestosowania steroli witaminy D.⁵

Obniżenie stężenia PTH w wyniku leczenia cynakalcetem wiązało się również z nieistotnym statystycznie zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu kostnego, takich jak fosfataza alkaliczna swoista dla kości, N-telopeptyd, obrót kostny i zwłóknienia kości. Analizy Kaplana-Meiera, przeprowadzone na podstawie zbiorczych danych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych, wykazały statystycznie istotnie mniejszą częstość występowania złamań kości i paratyreoidektomii w grupie leczonej cynakalcetem w porównaniu z grupą kontrolną.⁶

Stosowanie u pacjentów niedializowanych

Badania kliniczne przeprowadzone u pacjentów niedializowanych z przewlekłą chorobą nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc sugerują, że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH w stopniu porównywalnym do obserwowanego u pacjentów dializowanych ze schyłkową niewydolnością nerek. Należy jednak podkreślić, że dla populacji pacjentów z niewydolnością nerek niewymagających dializoterapii nie określono jednoznacznie parametrów skuteczności, bezpieczeństwa, optymalnych dawek ani punktów docelowych leczenia. Warto zauważyć, że dotychczasowe badania wykazały zwiększone ryzyko hipokalcemii u niedializowanych pacjentów z przewlekłymi chorobami nerek leczonych cynakalcetem w porównaniu z pacjentami dializowanymi ze schyłkową niewydolnością nerek. To podwyższone ryzyko może wynikać z niższego początkowego stężenia wapnia i/lub z zachowanej diurezy resztkowej.⁷

Badanie EVOLVE

Istotnym elementem oceny skuteczności klinicznej cynakalcetu było badanie EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) – randomizowane badanie kliniczne prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, w którym porównywano cynakalcet z placebo pod kątem zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny oraz ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. W badaniu uczestniczyło 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek, poddawanych dializie. W analizie pierwszorzędowego punktu końcowego nie wykazano istotnego statystycznie zmniejszenia ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oraz występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej, niewydolność serca czy obwodowe zdarzenie naczyniowe (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Jednakże po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wyniósł 0,88 (95% CI: 0,79; 0,97), wskazując na potencjalną korzyść z leczenia cynakalcetem.⁸

Skuteczność w raku przytarczyc i pierwotnej nadczynności przytarczyc

Efektywność cynakalcetu została oceniona również w dwóch istotnych badaniach klinicznych dotyczących pacjentów z rakiem przytarczyc oraz pierwotną nadczynnością przytarczyc.

W pierwszym z tych badań uczestniczyło 46 dorosłych pacjentów (29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością przytarczyc i ciężką hiperkalcemią, u których istniały przeciwwskazania do operacji usunięcia przytarczyc lub operacja zakończyła się niepowodzeniem). Pacjenci przyjmowali cynakalcet przez okres do 3 lat (średnio przez 328 dni w przypadku pacjentów z rakiem przytarczyc i 347 dni w przypadku pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc). Dawkowanie cynakalcetu wahało się od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l).⁹

Wyniki tego badania wykazały, że u pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenie wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się z 14,1 mg/dl (3,5 mmol/l) do 12,4 mg/dl (3,1 mmol/l), natomiast u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy krwi uległo zmniejszeniu z 12,7 mg/dl (3,2 mmol/l) do 10,4 mg/dl (2,6 mmol/l). Pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l), osiągnęło 18 spośród 29 pacjentów (62%) z rakiem przytarczyc oraz 15 z 17 pacjentów (88%) z pierwotną nadczynnością przytarczyc.¹⁰

Drugie badanie, kontrolowane placebo, trwające 28 tygodni, obejmowało 67 dorosłych pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, którzy spełniali kryteria do wykonania paratyreoidektomii na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy >11,3 mg/dl (2,82 mmol/l), ale ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), jednak z różnych przyczyn nie mogli poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc. Cynakalcet podawano początkowo w dawce 30 mg dwa razy na dobę, stopniowo zwiększając dawkowanie w celu utrzymania skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie.^{11,3 mg/dl (2,82 mmol/l), ale ≤12,5 mg/dl (3,12mmol/l), zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc. Cynakalcet podawany był w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększanej, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie.”>11}

Wyniki tego badania wskazują, że zdecydowanie większy odsetek pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo osiągnął zmniejszenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) oraz ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) względem początkowego średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy (odpowiednio 75,8% vs 0% i 84,8% vs 5,9%).¹²

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych