Właściwości farmakodynamiczne leku Cefepim MIP Pharma

Cefepim należy do grupy farmakoterapeutycznej cefalosporyn czwartej generacji (kod ATC: J01DE01). Preparat dostępny jest w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/do infuzji w dwóch dawkach: 1 g oraz 2 g cefepimu w formie dichlorowodorku jednowodnego.¹

Mechanizm działania

Cefepim działa bakteriobójczo poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii w fazie wzrostu. Mechanizm ten realizowany jest przez inhibicję białek wiążących penicylinę (PBP), w tym transpeptydaz, co prowadzi do zaburzenia integralności ściany komórkowej bakterii.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Skuteczność terapeutyczna cefepimu jest ściśle związana z czasem, w którym stężenie leku w organizmie utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla danego patogenu. Jest to kluczowy parametr determinujący efektywność przeciwbakteryjną tego antybiotyku.³

Mechanizmy oporności

Cefepim charakteryzuje się niewielkim powinowactwem do kodowanych chromosomowo beta-laktamaz oraz wykazuje znaczną oporność na hydrolizę przez większość beta-laktamaz. Bakterie mogą rozwinąć oporność na cefepim poprzez następujące mechanizmy:⁴

• Zmniejszone powinowactwo białek wiążących penicylinę do cefepimu⁵
• Wytwarzanie beta-laktamaz zdolnych do skutecznej hydrolizy cefepimu (np. niektóre zmodyfikowane chromosomalnie beta-laktamazy o rozszerzonym zakresie substratowym)⁶
• Nieprzepuszczalność zewnętrznej błony komórkowej ograniczająca dostęp cefepimu do białek wiążących penicylinę w przypadku bakterii Gram-ujemnych⁷
• Usuwanie substancji czynnych z komórki bakteryjnej poprzez mechanizm pompy błonowej⁸

Zaobserwowano występowanie oporności krzyżowej pomiędzy cefepimem a innymi cefalosporynami i penicylinami, która może być częściowa lub całkowita.⁹

Testowanie cefepimu i stężenia graniczne

Oznaczanie wrażliwości drobnoustrojów na cefepim przeprowadza się przy użyciu standaryzowanej metody seryjnych rozcieńczeń. Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) ustalił wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących (MIC) dla szczepów wrażliwych i opornych.¹⁰

Objaśnienia do stężeń granicznych:¹¹

1. Stężenia graniczne dotyczą dużych dawek
2. Wrażliwość gronkowców na cefalosporyny (z wyjątkiem ceftazydymu, cefiksymu oraz cefibutenu) określa się na podstawie ich wrażliwości na cefoksytynę
3. Wrażliwość paciorkowców z grup A, B, C i G na cefalosporyny określa się na podstawie ich wrażliwości na penicylinę benzylową

Wyizolowane szczepy, dla których wartość MIC przekracza stężenie graniczne charakterystyczne dla drobnoustrojów wrażliwych, występują bardzo rzadko lub dotychczas nie zostały zarejestrowane. W takich przypadkach konieczne jest powtórzenie identyfikacji oraz testów wrażliwości na antybiotyk, a w razie potwierdzenia wyniku, przesłanie szczepu do laboratorium referencyjnego. Do czasu uzyskania dowodu dotyczącego odpowiedzi klinicznej, szczepy z potwierdzoną wartością MIC przekraczającą aktualną wartość graniczną oporności należy zgłaszać jako oporne.¹²

Stężenia graniczne wskazane w tabeli mają zastosowanie przy dobowej dawce dożylnej 2 g dwa razy na dobę oraz przy dużych dawkach wynoszących co najmniej 2 g trzy razy na dobę.¹³

Spektrum przeciwbakteryjne

Rozpowszechnienie oporności drobnoustrojów może różnić się zależnie od położenia geograficznego oraz czasu, dlatego kluczowe jest uwzględnianie lokalnych danych dotyczących oporności przed rozpoczęciem terapii. Poniżej przedstawiono spektrum działania cefepimu na najważniejsze patogeny (stan na grudzień 2012).¹⁴

Gatunki zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)
• Streptococcus pneumoniae (włączając szczepy oporne na penicylinę)
• Streptococcus pyogenes

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Citrobacter freundii
• Enterobacter aerogenes
• Haemophilus influenzae
• Moraxella catarrhalis
• Morganella morganii
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris
• Serratia liquefaciens
• Serratia marcescens

¹⁵

Gatunki, wśród których może występować problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus
• Staphylococcus epidermidis
• Staphylococcus haemolyticus
• Staphylococcus hominis

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter baumannii
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa

¹⁶

Gatunki z wrodzoną opornością

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus spp.
• Listeria monocytogenes
• Staphylococcus aureus (oporne na metycylinę)

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Stenotrophomonas maltophilia

Bakterie beztlenowe:

• Bacteroides fragilis
• Clostridium difficile

Inne drobnoustroje:

• Chlamydia spp.
• Chlamydophila spp.
• Legionella spp.
• Mycoplasma spp.

¹⁷

Należy zwrócić uwagę, że w warunkach ambulatoryjnych wskaźnik oporności dla niektórych drobnoustrojów wynosi mniej niż 10%. Szczepy wytwarzające beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym są zawsze oporne na cefepim. Ponadto, w przypadku niektórych patogenów wskaźnik oporności może przekraczać 50% przynajmniej w jednym regionie geograficznym.<sup data-drug="Cefepim MIP Pharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W warunkach ambulatoryjnych wskaźnik oporności wynosi 18

W niektórych przypadkach brak jest aktualnych danych dotyczących wrażliwości określonych drobnoustrojów na cefepim. W takich sytuacjach wrażliwość przyjmuje się na podstawie podstawowej literatury, typowych opracowań i zaleceń terapeutycznych.¹⁹