Mechanizm działania cilazaprylu

Cazaprol zawiera jako substancję czynną cilazapryl (w postaci cilazaprylu jednowodnego), który należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), określanej kodem ATC C09AA08. Jest to wybiórczy, długo działający inhibitor enzymu, który hamuje aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron poprzez blokowanie konwersji nieaktywnej angiotensyny I do angiotensyny II. Warto podkreślić, że angiotensyna II wykazuje silne działanie naczynioskurczowe, a jej zablokowanie prowadzi do korzystnych zmian hemodynamicznych.¹

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz u osób z przewlekłą niewydolnością serca działanie farmakologiczne cilazaprylu utrzymuje się do 24 godzin po podaniu preparatu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Taka długotrwała aktywność umożliwia wygodne dawkowanie raz na dobę, co może poprawiać compliance pacjentów.²

Działanie przeciwnadciśnieniowe

Cilazapryl powoduje obniżenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego u pacjentów w pozycji leżącej oraz stojącej. Istotną cechą tego leku jest brak występowania składowej ortostatycznej, co zmniejsza ryzyko zawrotów głowy i upadków związanych ze zmianą pozycji ciała. Cazaprol wykazuje skuteczność w całym spektrum nadciśnienia tętniczego pierwotnego, niezależnie od jego nasilenia, a także w nadciśnieniu pochodzenia nerkowego.³

Początek i czas działania

Efekt hipotensyjny cilazaprylu pojawia się stosunkowo szybko – już w pierwszej godzinie po podaniu leku. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe obserwuje się między trzecią a siódmą godziną po przyjęciu preparatu. Warto odnotować, że u niektórych pacjentów może występować zmniejszenie działania przeciwnadciśnieniowego pod koniec okresu między kolejnymi dawkami, co należy uwzględnić w planowaniu schematu leczenia.⁴

Przy długotrwałym stosowaniu preparatu Cazaprol, działanie hipotensyjne utrzymuje się na stabilnym poziomie. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, nagłe odstawienie leku nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego (efektu odbicia), co stanowi ważną zaletę w przypadku konieczności przerwania terapii.⁵

Wpływ na pracę serca

Podczas terapii cilazaprylem częstość pracy serca pozostaje zasadniczo niezmieniona. Jest to istotna cecha kliniczna, ponieważ lek nie wywołuje odruchowej tachykardii, która może być obserwowana przy stosowaniu niektórych innych leków hipotensyjnych. Mogą wystąpić jedynie niewielkie i nieistotne klinicznie zmiany w częstości akcji serca, które nie stanowią problemu klinicznego.⁶

Wpływ na funkcje nerek

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącymi umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek, stosowanie cilazaprylu nie wpływa negatywnie na parametry nerkowe. Wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) oraz przepływ nerkowy pozostają zwykle niezmienione, pomimo istotnego klinicznie obniżenia ciśnienia tętniczego. To korzystny efekt z punktu widzenia ochrony funkcji nerek u pacjentów z już istniejącymi zaburzeniami ich czynności.⁷

Różnice efektywności w zależności od rasy

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, działanie hipotensyjne cilazaprylu może być mniej wyrażone u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras. Jest to istotna informacja kliniczna, którą należy uwzględnić przy planowaniu terapii. Warto jednak zaznaczyć, że różnice te zanikają, gdy cilazapryl stosowany jest w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem, co może wskazywać na korzystny efekt takiej terapii skojarzonej u pacjentów rasy czarnej.⁸

Wpływ na przewlekłą niewydolność serca

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca dochodzi do patologicznej nadmiernej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron oraz układu współczulnego. Te procesy prowadzą do skurczu naczyń obwodowych oraz sprzyjają retencji sodu i wody, co pogarsza stan hemodynamiczny. Stosowanie cilazaprylu poprzez hamowanie aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron przynosi korzystne zmiany hemodynamiczne w przeciążonym sercu.⁹

Mechanizm korzystnego działania cilazaprylu w niewydolności serca obejmuje:

• Zmniejszenie oporu naczyniowego (afterload) – co ułatwia pracę serca podczas skurczu
• Redukcję ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych (preload) – prowadzącą do zmniejszenia obciążenia wstępnego

Efekty te są obserwowane u pacjentów, którzy są już leczeni lekami moczopędnymi i/lub glikozydami naparstnicy. Co istotne, stosowanie cilazaprylu prowadzi do istotnego zwiększenia wydolności wysiłkowej pacjentów z niewydolnością serca, co przekłada się na poprawę jakości życia i funkcjonowania.¹⁰

Działanie hemodynamiczne i kliniczne cilazaprylu w niewydolności serca występuje szybko po rozpoczęciu terapii i utrzymuje się przez cały okres leczenia, co zapewnia stabilny efekt terapeutyczny.¹¹

Należy jednak podkreślić, że nie przeprowadzono badań klinicznych dokumentujących wpływ cilazaprylu na zachorowalność i śmiertelność w niewydolności serca, co stanowi ograniczenie w ocenie długoterminowych korzyści ze stosowania tego leku w tej grupie pacjentów.¹²

Wyniki istotnych badań klinicznych

Znaczenie kliniczne jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z innymi lekami wpływającymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron zostało zbadane w kilku dużych randomizowanych badaniach klinicznych. Poniżej przedstawiono najważniejsze z nich i ich kluczowe wnioski, które mają zastosowanie również do terapii cilazaprylem.¹³

Badanie ONTARGET

Badanie ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) przeprowadzono u pacjentów z:

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych

Badano w nim skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.¹⁴

Badanie VA NEPHRON-D

Badanie VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) koncentrowało się na pacjentach z:

• Cukrzycą typu 2
• Współistniejącą nefropatią cukrzycową

Również w tym badaniu analizowano efekty jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.¹⁵

Wyniki badań stosowania terapii skojarzonej

Wyniki obu badań wykazały brak istotnych korzyści klinicznych z jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Nie zaobserwowano poprawy parametrów nerkowych ani korzystnego wpływu na chorobowość i śmiertelność sercowo-naczyniową. Co więcej, taka terapia skojarzona wiązała się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, takich jak:¹⁶

• Hiperkaliemia – podwyższone stężenie potasu we krwi
• Ostre uszkodzenie nerek – pogorszenie funkcji nerek
• Niedociśnienie – nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych wszystkich leków z grupy inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają zastosowanie również do cilazaprylu. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE (w tym cilazaprylu) oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁷

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny potencjalnych korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z:¹⁸

• Cukrzycą typu 2
• Przewlekłą chorobą nerek
• i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren. Odnotowano wyższy wskaźnik zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu z grupą placebo. Dodatkowo w grupie otrzymującej aliskiren zaobserwowano częstsze występowanie szeregu zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak:¹⁹

• Hiperkaliemia
• Niedociśnienie
• Niewydolność nerek

Wyniki te wskazują na potrzebę ostrożności przy rozważaniu terapii skojarzonej lekami działającymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron i podkreślają, że nie każda taka kombinacja przynosi korzyści kliniczne, a może zwiększać ryzyko poważnych działań niepożądanych.