Właściwości farmakodynamiczne
Candepres 32 mg

Mechanizm działania kandesartanu cyleksetylu

Kandesartan cyleksetyl należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs), działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron (kod ATC: C09CA06). Jest prolekiem przeznaczonym do podawania doustnego, który podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego ulega szybkiej przemianie (przez hydrolizę estru) do substancji czynnej – kandesartanu.¹

Mechanizm działania kandesartanu opiera się na selektywnym blokowaniu receptora angiotensyny II typu 1 (AT1). Angiotensyna II stanowi kluczowy hormon układu renina-angiotensyna-aldosteron i odgrywa istotną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz innych zaburzeń układu krążenia. Ma znaczenie w patogenezie przerostu i uszkodzenia narządów. Za pośrednictwem receptora AT1 angiotensyna II wywołuje główne działania fizjologiczne, takie jak skurcz naczyń, pobudzanie wydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej oraz stymulacja wzrostu komórek.²

Kandesartan wykazuje wybiórczą i silną zdolność wiązania z receptorem AT1, charakteryzującą się powolną dysocjacją połączenia. Substancja ta nie przejawia aktywności agonistycznej wobec receptora AT1.³

Właściwości wyróżniające kandesartan

Kandesartan nie hamuje konwertazy angiotensyny (ACE), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i rozkłada bradykininę. Lek nie wywiera wpływu na aktywność konwertazy angiotensyny ani nie wzmaga działania bradykininy lub substancji P. W badaniach klinicznych porównujących kandesartan cyleksetyl z inhibitorami ACE obserwowano niższą częstość kaszlu u pacjentów przyjmujących kandesartan cyleksetyl.⁴

Istotną cechą jest również fakt, że kandesartan nie wiąże się ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych ani kanałów jonowych pełniących kluczowe funkcje regulacyjne w układzie krążenia. Antagonistyczne działanie na receptory angiotensyny II (AT1) prowadzi do zależnego od dawki zwiększenia stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu oraz do obniżenia stężenia aldosteronu.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w nadciśnieniu tętniczym

W leczeniu nadciśnienia tętniczego kandesartan wywołuje zależne od dawki, długotrwałe zmniejszenie ciśnienia tętniczego. Jego działanie przeciwnadciśnieniowe wynika z redukcji obwodowego oporu naczyniowego bez wywoływania odruchowego przyspieszenia czynności serca. Nie odnotowano przypadków istotnego lub nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego po podaniu pierwszej dawki lub efektu z odbicia po przerwaniu leczenia.⁶

Dynamika działania przeciwnadciśnieniowego

Początek działania przeciwnadciśnieniowego kandesartanu cyleksetylu jest obserwowany zazwyczaj w ciągu 2 godzin po podaniu pojedynczej dawki. Przy regularnym stosowaniu, pełny efekt hipotensyjny, niezależnie od dawki, zostaje osiągnięty w czasie czterech tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii. Zgodnie z wynikami metaanaliz, średni dodatkowy efekt po zwiększeniu dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę był umiarkowany, należy jednak uwzględnić zmienność indywidualną pacjentów, u których efekt może być znacząco większy.⁷

Kandesartan cyleksetyl podawany raz dziennie zapewnia efektywne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego przez całą dobę, z minimalną różnicą między maksymalnym i minimalnym działaniem leku między dawkami. Porównanie działania przeciwnadciśnieniowego i tolerancji kandesartanu i losartanu przeprowadzono w dwóch randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą z udziałem 1268 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Redukcja ciśnienia tętniczego przy minimalnym stężeniu leku wynosiła 13,1/10,5 mmHg (skurczowe/rozkurczowe) dla kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę oraz 10,0/8,7 mmHg dla losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w redukcji ciśnienia: 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).⁸

Terapia skojarzona w nadciśnieniu

Łączne stosowanie kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem skutkuje synergicznym działaniem hipotensyjnym. Potencjalizację efektu przeciwnadciśnieniowego obserwuje się również podczas równoczesnego stosowania kandesartanu cyleksetylu z antagonistami wapnia, takimi jak amlodypina lub felodypina.⁹

Różnice rasowe w odpowiedzi na leczenie

Produkty lecznicze blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tym kandesartan, wykazują słabsze działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy czarnej (zwykle charakteryzujących się niską aktywnością reninową osocza) w porównaniu z pacjentami innych ras. Potwierdzono to w eksperymentalnym badaniu klinicznym z jawną próbą obejmującym 5156 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, gdzie redukcja ciśnienia podczas terapii kandesartanem cyleksetylem była istotnie mniejsza u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras (14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).¹⁰

Wpływ na funkcję nerek

Kandesartan zwiększa przepływ krwi w nerkach i albo nie zmienia, albo zwiększa współczynnik filtracji kłębuszkowej, przy jednoczesnym zmniejszeniu nerkowego oporu naczyniowego i frakcji filtracyjnej. W 3-miesięcznym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z mikroalbuminurią, terapia kandesartanem cyleksetylem redukowała wydalanie albumin z moczem (stosunek stężenia albumin do kreatyniny, średnio o 30%, 95% CI 15-42%). Jednakże brak jest dotychczas danych dotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nefropatii cukrzycowej.¹¹

Badanie SCOPE

W badaniu SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) oceniano wpływ kandesartanu cyleksetylu w dawce 8-16 mg (średnia dawka 12 mg) raz na dobę na chorobowość i umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych u 4937 pacjentów w podeszłym wieku (70-89 lat; 21% w wieku powyżej 80 lat) z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Pacjentów obserwowano średnio przez 3,7 roku. Otrzymywali oni kandesartan cyleksetyl lub placebo w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi stosowanymi w razie potrzeby. Ciśnienie tętnicze obniżyło się ze 166/90 do 145/80 mmHg w grupie leczonej kandesartanem cyleksetylem, a w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82 mmHg. Nie wykazano statystycznie istotnej różnicy w odniesieniu do głównego punktu końcowego, obejmującego poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar niezakończony zgonem i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem). W grupie kandesartanu odnotowano 26,7 zdarzeń na 1000 pacjentolat, a w grupie kontrolnej 30,0 zdarzeń na 1000 pacjentolat (ryzyko względne 0,89, 95% CI 0,75-1,06, p=0,19).¹²

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – badały skuteczność jednoczesnego stosowania inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. W badaniu ONTARGET uczestniczyli pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie, bądź z cukrzycą typu 2 i potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi, natomiast VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Badania te nie wykazały istotnych korzyści dla nerek i/lub układu sercowo-naczyniowego ani wpływu na śmiertelność, natomiast zaobserwowano podwyższone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się również do pozostałych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹³

W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.¹⁴

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie zakończono przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niekorzystnych wyników. Zarówno częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów mózgu, jak i częstość ocenianych działań niepożądanych i ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) była wyższa w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.¹⁵

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Przeciwnadciśnieniowe działanie kandesartanu oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, trwających 4 tygodnie, z zastosowaniem różnych dawek u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym.

Dzieci w wieku od 1 roku do <6 lat

W badaniu wzięło udział 93 dzieci w wieku od 1 roku do <6 lat, z których 74% miało chorobę nerek. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej kandesartan cyleksetyl w zawiesinie, podawany doustnie raz na dobę w dawce 0,05, 0,20 lub 0,40 mg/kg m.c. Główną metodą analizy była ocena zależności między dawką a zmniejszeniem skurczowego ciśnienia tętniczego (SBP). Zaobserwowano redukcję zarówno ciśnienia skurczowego (SBP), jak i rozkurczowego (DBP) w zakresie od 6,0/5,2 do 12,0/11,1 mmHg w stosunku do wartości początkowych przy wszystkich trzech dawkach kandesartanu cyleksetylu. Jednakże wobec braku kontrolnej grupy placebo, rzeczywisty wpływ kandesartanu cyleksetylu na ciśnienie tętnicze pozostaje niepewny, co utrudnia jednoznaczną ocenę stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie wiekowej.¹⁶

Dzieci w wieku od 6 do <17 lat

W tym badaniu 240 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub grup otrzymujących kandesartan cyleksetyl w małej, średniej lub dużej dawce (w stosunku 1:2:2:2). U dzieci o masie ciała <50 kg dawka kandesartanu cyleksetylu wynosiła 2, 8 lub 16 mg raz na dobę, natomiast u dzieci o masie ciała >50 kg – 4, 16 lub 32 mg raz na dobę. Kandesartan (wszystkie dawki łącznie) zmniejszał ciśnienie skurczowe i rozkurczowe mierzone w pozycji siedzącej (SiSBP i SiDBP) odpowiednio o 10,2 mmHg (p<0,0001) i 6,6 mmHg (p<0,0029) w porównaniu z wartościami początkowymi. W grupie otrzymującej placebo również zaobserwowano obniżenie ciśnienia tętniczego względem wartości początkowych: SiSBP o 3,7 mmHg (p=0,0074) i SiDBP o 1,80 mmHg (p=0,0992). Pomimo znaczącego efektu placebo, każda z dawek kandesartanu (oraz wszystkie dawki łącznie) wykazały przewagę nad placebo. Maksymalną odpowiedź w postaci obniżenia ciśnienia tętniczego u dzieci o masie ciała poniżej i powyżej 50 kg uzyskano po zastosowaniu dawek, odpowiednio, 8 mg i 16 mg, a efekt wyższych dawek ustabilizował się.¹⁷

Charakterystyka demograficzna uczestników badania była zróżnicowana: 47% stanowili pacjenci rasy czarnej, 29% płci żeńskiej, a średni wiek wynosił 12,9±2,6 roku. W grupie dzieci w wieku od 6 do <17 lat zaobserwowano tendencję do mniejszego wpływu na ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras.¹⁸

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w niewydolności serca

Program badawczy CHARM (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) wykazał, że leczenie kandesartanem cyleksetylem prowadzi do redukcji umieralności i częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz poprawy objawów u pacjentów z zaburzeniem czynności skurczowej lewej komory.¹⁹

Program CHARM był przeprowadzony pod kontrolą placebo, metodą z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasy II-IV wg NYHA) i składał się z trzech odrębnych badań:

• CHARM-Alternative (n=2028) – u pacjentów z LVEF ≤40%, nieleczonych inhibitorami ACE z powodu nietolerancji (głównie kaszlu: 72%)
• CHARM-Added (n=2548) – u pacjentów z LVEF ≤40%, leczonych inhibitorami ACE
• CHARM-Preserved (n=3023) – u pacjentów z LVEF >40%

Pacjenci objęci optymalnym leczeniem niewydolności serca byli randomizowani do grupy otrzymującej placebo lub kandesartan cyleksetyl (dawkę zwiększano stopniowo od 4 mg lub 8 mg raz na dobę do 32 mg raz na dobę lub do maksymalnej tolerowanej dawki; średnio 24 mg). Mediana okresu obserwacji wynosiła 37,7 miesięcy. Po 6 miesiącach leczenia 63% pacjentów, którzy nadal przyjmowali kandesartan cyleksetyl (89%), otrzymywało dawkę docelową 32 mg.²⁰

Badanie CHARM-Alternative

W badaniu CHARM-Alternative złożony punkt końcowy, obejmujący umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca, uległ istotnemu zmniejszeniu po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo (wskaźnik ryzyka HR 0,77; 95% CI 0,67-0,89, p<0,001), co odpowiada 23% redukcji ryzyka względnego. Punkt końcowy osiągnęło 33,0% pacjentów w grupie kandesartanu (95% CI 30,1-36,0) oraz 40,0% pacjentów w grupie placebo (95% CI 37,0-43,1), przy bezwzględnej różnicy 7,0% (95% CI 11,2-2,8). Oznacza to, że na 14 pacjentów leczonych kandesartanem przez cały okres badania, jeden uniknął zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca.²¹

Również złożony punkt końcowy obejmujący umieralność niezależnie od przyczyny i pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca uległ istotnemu zmniejszeniu w grupie kandesartanu (HR 0,80; 95% CI 0,70-0,92, p=0,001). Punkt ten osiągnęło 36,6% pacjentów z grupy kandesartanu (95% CI 33,7-39,7) i 42,7% pacjentów z grupy placebo (95% CI 39,6-45,8), z bezwzględną różnicą 6,0% (95% CI 10,3-1,8).²²

Korzystne działanie kandesartanu dotyczyło obu elementów składowych złożonych punktów końcowych – zarówno umieralności, jak i chorobowości (hospitalizacja z powodu niewydolności serca). Leczenie kandesartanem cyleksetylem prowadziło do poprawy czynnościowej, ocenianej według klasyfikacji NYHA (p=0,008).²³

Badanie CHARM-Added

W badaniu CHARM-Added złożony punkt końcowy obejmujący umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca, był znacząco zredukowany w grupie kandesartanu w porównaniu z placebo (HR 0,85; 95% CI 0,75-0,96, p=0,011). Odpowiada to zmniejszeniu ryzyka względnego o 15%. Punkt ten osiągnęło 37,9% pacjentów otrzymujących kandesartan (95% CI 33,7-39,7) i 42,7% pacjentów otrzymujących placebo (95% CI 35,2-40,6), przy bezwzględnej różnicy 4,4% (95% CI 8,2-0,6). Na 23 pacjentów leczonych kandesartanem przez cały okres badania, jeden uniknął zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca.²⁴

Również złożony punkt końcowy obejmujący umieralność niezależnie od przyczyny i pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca był istotnie zmniejszony w grupie kandesartanu (HR 0,87; 95% CI 0,78-0,98, p=0,021). Punkt ten osiągnęło 42,2% pacjentów z grupy kandesartanu (95% CI 39,5-45,0) i 46,1% pacjentów z grupy placebo (95% CI 43,4-48,9), z bezwzględną różnicą 3,9% (95% CI 7,8-0,1).²⁵

Podobnie jak w badaniu CHARM-Alternative, korzystne działanie kandesartanu odnotowano w obydwu komponentach złożonych punktów końcowych – umieralności i chorobowości. Leczenie kandesartanem cyleksetylem prowadziło także do poprawy czynnościowej, ocenianej według klasyfikacji NYHA (p=0,020).²⁶

Badanie CHARM-Preserved

W badaniu CHARM-Preserved nie uzyskano statystycznie istotnego zmniejszenia złożonego punktu końcowego, obejmującego umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca (HR 0,89; 95% CI 0,77-1,03, p=0,118).²⁷

Analiza umieralności

Umieralność ogólna nie zmieniała się istotnie statystycznie w żadnym z trzech badań CHARM analizowanych oddzielnie. Jednakże w połączonych populacjach CHARM-Alternative i CHARM-Added umieralność ogólna była istotnie zmniejszona (HR 0,88; 95% CI 0,79-0,98, p=0,018). Rozpatrując wszystkie trzy badania łącznie, umieralność była na granicy istotności statystycznej (HR 0,91; 95% CI 0,83-1,00, p=0,055).²⁸

Skuteczność w podgrupach pacjentów

Korzystne działanie kandesartanu na umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizację z powodu niewydolności serca było niezależne od wieku, płci i innych równocześnie stosowanych produktów leczniczych. Kandesartan był skuteczny także u pacjentów przyjmujących jednocześnie beta-adrenolityki i inhibitory ACE, a korzyści z leczenia były niezależne od tego, czy pacjenci przyjmowali inhibitory ACE w dawkach docelowych, zalecanych przez oficjalne wytyczne.²⁹

Efekty hemodynamiczne

U pacjentów z niewydolnością serca i osłabioną czynnością skurczową lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory, LVEF ≤40%), kandesartan wywołuje korzystne zmiany hemodynamiczne. Zmniejsza obwodowy opór naczyniowy i ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych, zwiększa aktywność reninową osocza i stężenie angiotensyny II oraz zmniejsza stężenie aldosteronu.³⁰