Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Folinian wapnia wymaga szczególnej uwagi podczas podawania, ponieważ należy go stosować wyłącznie we wstrzyknięciu domięśniowym lub dożylnym. Podanie dooponowe jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu na ryzyko zgonu. Opisywano przypadki śmiertelne po dooponowym podaniu folinianu wapnia w następstwie przedawkowania metotreksatu podawanego tą drogą.¹

Zalecenia ogólne

Terapia folinianem wapnia w skojarzeniu z metotreksatem lub 5-fluorouracylem powinna być prowadzona wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutyków przeciwnowotworowych. Należy pamiętać, że folinian wapnia może maskować objawy niedokrwistości złośliwej oraz innych niedokrwistości wynikających z niedoboru witaminy B12.²

Kwas folinowy nie powinien być stosowany w leczeniu makrocytemii, której przyczyną są leki cytotoksyczne będące bezpośrednimi lub pośrednimi inhibitorami syntezy DNA. Do takich leków należą hydroksykarbamid, cytarabina, merkaptopuryna oraz tioguanina.³

Pacjenci z padaczką

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z padaczką leczeni fenobarbitalem, fenytoiną, prymidonem i sukcynoimidem. Folinian wapnia może zwiększać ryzyko wystąpienia napadów drgawkowych u tych pacjentów, co wynika ze zmniejszenia stężenia leków przeciwpadaczkowych w osoczu. W trakcie leczenia folinianem wapnia oraz po jego zakończeniu zaleca się kontrolę kliniczną pacjenta oraz, jeśli to możliwe, monitorowanie stężenia leku przeciwpadaczkowego w osoczu z ewentualnym dostosowaniem dawkowania.⁴

Folinian wapnia w skojarzeniu z 5-fluorouracylem

Należy pamiętać, że folinian wapnia może nasilać toksyczność 5-fluorouracylu, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku lub w złym stanie ogólnym. Najczęstsze objawy toksyczności, które mogą ograniczać dawkowanie, to:⁵

• Leukopenia – wymaga regularnego monitorowania parametrów morfologii krwi
• Zapalenie błon śluzowych, w tym jamy ustnej – może znacząco pogarszać jakość życia pacjenta
• Biegunka – stanowi poważne powikłanie wymagające natychmiastowej interwencji

W przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas terapii skojarzonej folinianu wapnia z 5-fluorouracylem, dawkę 5-fluorouracylu należy zredukować w większym stopniu niż przy monoterapii 5-fluorouracylem.⁶

Bezwzględnie nie należy rozpoczynać ani kontynuować jednoczesnego podawania 5-fluorouracylu z folinianem wapnia u pacjentów z objawami toksyczności przewodu pokarmowego, niezależnie od ich nasilenia, aż do całkowitego ustąpienia tych objawów.⁷

Biegunka jako objaw toksyczności przewodu pokarmowego wymaga szczególnej uwagi klinicznej. Pacjentów z biegunką należy ściśle monitorować ze względu na ryzyko gwałtownego pogorszenia stanu klinicznego, mogącego prowadzić do zgonu. W przypadku wystąpienia biegunki i/lub zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, zaleca się redukcję dawki 5-fluorouracylu do czasu całkowitego ustąpienia objawów.⁸

Na toksyczność przewodu pokarmowego szczególnie narażone są osoby w podeszłym wieku oraz pacjenci w złym stanie ogólnym. W przypadku osób starszych oraz tych, którzy wcześniej byli poddani radioterapii, zaleca się rozpoczęcie leczenia od mniejszej dawki 5-fluorouracylu.⁹

Należy pamiętać, że folinianu wapnia nie wolno mieszać z 5-fluorouracylem w tym samym wstrzyknięciu dożylnym ani infuzji.¹⁰

U pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną 5-fluorouracylem z folinianem wapnia konieczne jest monitorowanie stężenia wapnia, a w przypadku hipokalcemii, należy uzupełnić niedobory wapnia.¹¹

Folinian wapnia w skojarzeniu z metotreksatem

Folinian wapnia nie wpływa na niehematologiczne działania toksyczne metotreksatu, szczególnie na jego nefrotoksyczność, która wynika z wytrącania się metotreksatu i/lub jego metabolitów w nerkach. U pacjentów, u których występuje opóźnienie wczesnej fazy eliminacji metotreksatu, istnieje wysokie prawdopodobieństwo rozwoju odwracalnej niewydolności nerek oraz innych toksyczności metotreksatu.¹²

Wcześniej istniejąca niewydolność nerek lub ta wywołana działaniem metotreksatu może być związana ze spowolnionym wydalaniem metotreksatu i może wymagać zastosowania wyższych dawek folinianu wapnia lub wydłużenia czasu jego podawania.¹³

Należy unikać stosowania zbyt wysokich dawek folinianu wapnia, ponieważ może to zaburzać przeciwnowotworowe działanie metotreksatu. Jest to szczególnie istotne w przypadku guzów zlokalizowanych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, gdzie folinian wapnia wykazuje tendencję do kumulacji po kolejnych kursach leczenia.¹⁴

Warto również pamiętać, że oporność na metotreksat wynikająca ze zmniejszonego transportu błonowego dotyczy również oporności na leczenie ochronne kwasem folinowym, co wynika z tego samego mechanizmu transportu obu leków.¹⁵

Postępowanie w przypadku przedawkowania metotreksatu

W przypadku przypadkowego przedawkowania antagonisty kwasu foliowego, takiego jak metotreksat, konieczne jest wdrożenie natychmiastowego postępowania ratunkowego. Skuteczność działania folinianu wapnia w neutralizowaniu toksyczności metotreksatu zmniejsza się wraz z wydłużeniem czasu między podaniem metotreksatu a rozpoczęciem leczenia ratunkowego folinianem wapnia.¹⁶

Podczas diagnostyki nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub klinicznych objawów toksyczności należy zawsze rozważyć możliwość, że pacjent przyjmuje inne leki wchodzące w interakcje z metotreksatem, np. wpływające na jego eliminację lub wiązanie z albuminami surowicy.¹⁷

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Calcium folinate Sandoz zawiera 3,3 mg (0,14 mmol) sodu na ml roztworu. Dla dawek mniejszych niż 7 ml (70 mg) produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co pozwala uznać go za praktycznie „wolny od sodu”.¹⁸

Dla maksymalnych dawek pojedynczych wynoszących 500 mg/m² powierzchni ciała (czyli około 850 mg dla średniej powierzchni ciała 1,7 m²), produkt leczniczy zawiera 280,5 mg sodu na dawkę 85 ml, co odpowiada 14% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g dla osób dorosłych.¹⁹