Właściwości farmakokinetyczne bupropionu

Bupropion, substancja czynna leku Bupropion Neuraxpharm 300 mg w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, charakteryzuje się złożonymi właściwościami farmakokinetycznymi. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów, jakim podlega ten lek w organizmie człowieka.

Proces wchłaniania

Po doustnym podaniu bupropionu w dawce 300 mg w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) wynosi około 160 ng/ml i jest osiągane po około 5 godzinach od podania. Warto zauważyć, że spożywanie posiłków podczas przyjmowania leku nie wpływa na proces wchłaniania substancji czynnej. Całkowita biodostępność bupropionu nie została dokładnie określona, jednak dane dotyczące wydalania z moczem wskazują, że co najmniej 87% dawki ulega wchłonięciu.¹

Metabolity bupropionu i ich farmakokinetyka

W organizmie człowieka powstają trzy aktywne farmakologicznie metabolity bupropionu:

• Hydroksybupropion – w stanie stacjonarnym jego wartości Cmax i AUC są odpowiednio około 3 i 14 razy większe niż wartości bupropionu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 7 godzinach.
• Treohydrobupropion – w stanie stacjonarnym Cmax jest podobna do Cmax bupropionu, a wartość AUC jest około 5 razy większa. Maksymalne stężenie osiągane jest po 8 godzinach.
• Erytrohydrobupropion – jego stężenia w osoczu są porównywalne do stężeń bupropionu. Maksymalne stężenie osiągane jest również po 8 godzinach.

Wartości Cmax i AUC bupropionu oraz jego aktywnych metabolitów (hydroksybupropionu i treohydrobupropionu) wzrastają proporcjonalnie w zakresie dawek 50-200 mg po podaniu pojedynczej dawki i w zakresie dawek 300-450 mg/dobę przy długotrwałym podawaniu.²

Dystrybucja leku w organizmie

Bupropion charakteryzuje się szeroką dystrybucją w organizmie, a jego objętość dystrybucji wynosi około 2000 l. Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane i wynosi odpowiednio:

• Bupropion – 84%
• Hydroksybupropion – 77%
• Treohydrobupropion – 42%

Zarówno bupropion, jak i jego czynne metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących. Badania na zwierzętach potwierdziły, że bupropion i jego aktywne metabolity przenikają przez barierę krew-mózg oraz barierę łożyskową. Badania tomografii pozytonowej emisyjnej u zdrowych ochotników wykazały, że bupropion przenika do ośrodkowego układu nerwowego i wiąże się z przekaźnikiem zwrotnego wychwytu dopaminy w prążkowiu (około 25% podczas stosowania dawki 150 mg dwa razy na dobę).³

Metabolizm bupropionu

Bupropion podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka. Głównym szlakiem metabolicznym jest przekształcenie bupropionu do hydroksybupropionu, które zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP2B6. W mniejszym stopniu w metabolizmie uczestniczą również inne izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1. Powstawanie treohydrobupropionu zachodzi natomiast na drodze redukcji grupy karbonylowej, bez udziału izoenzymów cytochromu P450.⁴

Aktywne metabolity ulegają dalszym przemianom do form nieaktywnych, które następnie są wydalane z moczem. Niektóre z tych nieaktywnych metabolitów nie zostały w pełni scharakteryzowane, ale mogą obejmować formy sprzężone.⁵

Warto podkreślić, że zarówno bupropion, jak i hydroksybupropion są inhibitorami izoenzymu CYP2D6, z wartościami Ki wynoszącymi odpowiednio 21 i 13,3 μM. Nie badano natomiast potencjału hamującego treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu na izoenzymy cytochromu P450.⁶

Bupropion wykazał indukcję własnego metabolizmu u zwierząt podczas przedłużonego podawania. U ludzi natomiast nie znaleziono dowodów na indukcję enzymów przez bupropion lub hydroksybupropion zarówno w grupie ochotników, jak i pacjentów otrzymujących zalecane dawki bupropionu przez 10 do 45 dni.⁷

Eliminacja bupropionu

Badania z wykorzystaniem znakowanego izotopowo bupropionu wykazały, że po doustnym podaniu dawki 200 mg 14C-bupropionu, 87% dawki radioaktywnej było wydalane z moczem, a 10% z kałem. Tylko 0,5% dawki bupropionu było wydalane w postaci niezmienionej, co potwierdza wysoki stopień metabolizmu tej substancji. Mniej niż 10% znakowanej 14C dawki występowało w moczu jako czynne metabolity.⁸

Średni klirens bupropionu po podaniu doustnym wynosi około 200 l/h, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji to około 20 godzin. Dla metabolitów okresy półtrwania w fazie eliminacji wynoszą:

• Hydroksybupropion – około 20 godzin
• Treohydrobupropion – około 37 godzin
• Erytrohydrobupropion – około 33 godziny

Wartości AUC w stanie stacjonarnym dla treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu są odpowiednio 8 i 1,6 razy większe niż dla bupropionu. Stan stacjonarny bupropionu i jego metabolitów jest osiągany w ciągu 8 dni.⁹

Nierozpuszczalna otoczka tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu może pozostać nienaruszona w trakcie pasażu przez przewód pokarmowy i zostać wydalona z kałem.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może wystąpić zmniejszone wydalanie bupropionu i jego głównych czynnych metabolitów. Dostępne dane, choć ograniczone, wskazują, że u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek lub umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek, ekspozycja na bupropion i/lub jego metabolity może być zwiększona.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka bupropionu i jego czynnych metabolitów u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną marskością wątroby nie różni się statystycznie istotnie od farmakokinetyki u zdrowych ochotników, choć obserwuje się większe zróżnicowanie między poszczególnymi osobami.¹²

U pacjentów z ciężką marskością wątroby obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce bupropionu i jego metabolitów:

Powyższe dane wskazują na istotne zmiany właściwości farmakokinetycznych bupropionu u pacjentów z ciężką marskością wątroby oraz większe zróżnicowanie tych parametrów w porównaniu do zdrowych ochotników.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów w podeszłym wieku dostarczyły zróżnicowanych wyników. Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki wykazało brak różnic w farmakokinetyce bupropionu i jego metabolitów między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi pacjentami dorosłymi. Z kolei inne badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej i wielokrotnej dawki wskazywało na możliwość większej kumulacji bupropionu i jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁴

Doświadczenia kliniczne nie wykazały różnic w tolerancji bupropionu między pacjentami w wieku podeszłym a pacjentami młodszymi, nie można jednak wykluczyć występowania większej wrażliwości u pacjentów starszych.¹⁵

Wpływ alkoholu na uwalnianie bupropionu

Badania in vitro wykazały, że obecność dużych stężeń alkoholu (do 40%) wpływa na szybkość uwalniania bupropionu z postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu. W takich warunkach do 20% substancji czynnej może zostać uwolnione w ciągu pierwszych 2 godzin, co stanowi istotne przyspieszenie procesu uwalniania.¹⁶