Specjalne ostrzeżenia
Bonogren SR

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Bonogren SR (kwetiapina) powinien być określany na podstawie indywidualnego rozpoznania oraz dawki stosowanej u pacjenta, ze względu na wielość wskazań terapeutycznych tego leku. Należy zwrócić szczególną uwagę na fakt, że nie ustalono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania Bonogren SR w leczeniu wspomagającym u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym, natomiast określono skuteczność i bezpieczeństwo u dorosłych pacjentów w monoterapii.¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia z powodu braku danych potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych zaobserwowano, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa określonego u dorosłych, niektóre działania niepożądane występowały z większą częstością u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Dotyczy to: zwiększenia apetytu, zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy, wymiotów, zapalenia błony śluzowej nosa oraz omdleń. Ponadto zidentyfikowano działanie niepożądane, które nie było obserwowane wcześniej w grupie dorosłych – wzrost ciśnienia tętniczego krwi. U dzieci i młodzieży zaobserwowano również zmiany w badaniach czynności tarczycy.²

Nie przeprowadzono badań bezpieczeństwa długoterminowego stosowania produktu leczniczego Bonogren SR w zakresie jego wpływu na wzrost i dojrzewanie przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Nie są również znane długoterminowe skutki dla rozwoju poznawczego i behawioralnego.³

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży, stosowanie kwetiapiny związane było ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z grupą placebo u pacjentów leczonych na schizofrenię, manię i depresję w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.⁴

Ryzyko samobójstwa

Depresja związana jest ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji. Ze względu na fakt, że poprawa może nie nastąpić w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia.⁵

Lekarze powinni rozważyć ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z samobójstwem po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną, ze względu na znane czynniki ryzyka leczonej choroby. Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywana jest kwetiapina, również mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń związanych z samobójstwem. Ponadto, zaburzenia te mogą współwystępować z epizodami ciężkiej depresji.⁶

Szczególnej obserwacji podczas leczenia wymagają pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia związane z samobójstwem w wywiadzie lub przejawiający znacznego stopnia skłonności samobójcze przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ należą do grupy zwiększonego ryzyka. Metaanaliza badań klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów poniżej 25 lat w porównaniu z placebo.⁷

Należy ściśle obserwować wszystkich pacjentów, szczególnie tych z grupy wysokiego ryzyka, zwłaszcza na początku terapii i w przypadku zmiany dawki. Pacjenci (i ich opiekunowie) powinni zostać poinformowani o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a także o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w razie wystąpienia tych objawów.⁸

Krótkoterminowe badania kliniczne kontrolowane placebo wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych dorosłych pacjentów (w wieku poniżej 25 lat) z epizodami ciężkiej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, którzy byli leczeni kwetiapiną w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (3,0% vs 0%). U pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym biorących udział w badaniach klinicznych ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych u młodych pacjentów (w wieku poniżej 25 lat) wynosiło 2,1% (3/144) w grupie leczonej kwetiapiną i 1,3% (1/75) w grupie otrzymującej placebo.⁹

Populacyjne badanie retrospektywne dotyczące stosowania kwetiapiny w leczeniu pacjentów z epizodami ciężkiej depresji wykazało zwiększone ryzyko samookaleczenia i samobójstwa u pacjentów w wieku od 25 do 64 lat bez historii samookaleczeń podczas stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.¹⁰

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

Ze względu na obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmiany masy ciała, stężenia glukozy we krwi i stężenia lipidów, które stwierdzono w badaniach klinicznych, konieczne jest monitorowanie parametrów metabolicznych pacjentów. Oceny należy dokonać w momencie rozpoczęcia leczenia, a następnie regularnie kontrolować te parametry w czasie trwania terapii. W razie pogorszenia parametrów metabolicznych, należy zastosować odpowiednie postępowanie kliniczne.¹¹

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresyjnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej i ciężkiego zaburzenia depresyjnego, stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (ESP) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo.¹²

Stosowanie kwetiapiny może powodować rozwój akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub wyczerpującym niepokojem ruchowym oraz potrzebą ruchu, której często towarzyszy niezdolność do siedzenia lub stania w miejscu. Wystąpienie tych objawów jest bardziej prawdopodobne w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.¹³

Dyskinezy późne

W razie wystąpienia objawów dyskinezy późnej należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia kwetiapiną. Należy zwrócić uwagę, że objawy dyskinezy późnej mogą się nasilić, a nawet pojawić się po przerwaniu leczenia.¹⁴

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną związane jest z sennością i objawami z nią związanymi, takimi jak sedacja. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, objawy te pojawiały się zazwyczaj w ciągu trzech pierwszych dni leczenia i miały łagodne lub umiarkowane nasilenie. Pacjenci doświadczający senności o ciężkim nasileniu mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych przez co najmniej 2 tygodnie od wystąpienia objawów senności lub do czasu poprawy. W niektórych przypadkach może być konieczne rozważenie przerwania leczenia.¹⁵

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczenie kwetiapiną wiązało się z niedociśnieniem ortostatycznym i związanymi z nim zawrotami głowy, które podobnie jak senność, występują zwykle w początkowym okresie zwiększania dawki. Objawy te mogą zwiększać ryzyko wystąpienia przypadkowego zranienia (upadku), zwłaszcza w populacji osób starszych. Z tego powodu należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności, dopóki nie zapoznają się w pełni z możliwymi działaniami produktu leczniczego.¹⁶

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu krążenia, zaburzeniami krążenia mózgowego i wszelkimi innymi stanami mogącymi predysponować do niedociśnienia. W razie wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe jej zwiększanie, zwłaszcza u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.¹⁷

Zespół bezdechu sennego

Zespół bezdechu sennego obserwowano u pacjentów leczonych kwetiapiną. Szczególna ostrożność zalecana jest przy stosowaniu kwetiapiny u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwdepresyjnie działające na ośrodkowy układ nerwowy, u pacjentów z bezdechem sennym w wywiadzie lub narażonych na wystąpienie bezdechu sennego, tj. u pacjentów z nadwagą lub otyłych oraz u pacjentów płci męskiej.¹⁸

Napady drgawkowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy w częstości napadów drgawkowych u pacjentów leczonych kwetiapiną w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Brak jest danych na temat częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie.¹⁹

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Stosowanie leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny, wiąże się z ryzykiem wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego. Objawy kliniczne tego zespołu obejmują: hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W razie wystąpienia tych objawów należy niezwłocznie przerwać podawanie kwetiapiny i zastosować odpowiednie leczenie.²⁰

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny obserwowano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba granulocytów obojętnochłonnych we krwi <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia terapii kwetiapiną. Nie wykazano wyraźnego związku z dawką produktu leczniczego. Po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu odnotowano przypadki zgonu pacjentów z neutropenią.²¹

Do możliwych czynników ryzyka związanych z neutropenią należą: istniejąca mała liczba białych krwinek (WBC) oraz neutropenia polekowa w wywiadzie. Jednakże w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła u pacjentów bez istniejących wcześniej czynników ryzyka. Leczenie kwetiapiną należy przerwać u pacjentów, u których liczba neutrofilów wynosi <1,0 x 10⁹/l. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów zakażenia oraz regularnie kontrolować liczbę neutrofilów (dopóki ich liczba nie przekroczy 1,5 x 10⁹/l).²²

U pacjentów z zakażeniem lub gorączką należy rozważyć możliwość wystąpienia neutropenii, szczególnie gdy brak jest ewidentnych czynników predysponujących, i zastosować odpowiednie postępowanie kliniczne. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia objawów wskazujących na agranulocytozę lub zakażenie (np. gorączka, osłabienie, senność, ból gardła) na każdym etapie leczenia kwetiapiną. U tych pacjentów należy bezzwłocznie oznaczyć liczbę białych krwinek WBC oraz bezwzględną liczbę neutrofilów (ANC), szczególnie w przypadku braku czynników predysponujących.²³

Działanie przeciwcholinergiczne (muskarynowe)

Norkwetiapina, czynny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Może to przyczyniać się do występowania działań niepożądanych o charakterze przeciwcholinergicznym podczas stosowania kwetiapiny w zalecanych dawkach, szczególnie w przypadku stosowania w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu przeciwcholinergicznym oraz w sytuacjach przedawkowania.²⁴

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu przeciwcholinergicznym (muskarynowym). Szczególna ostrożność zalecana jest przy stosowaniu kwetiapiny u pacjentów z takimi schorzeniami jak: zdiagnozowane zatrzymanie moczu, klinicznie istotny przerost gruczołu krokowego, niedrożność jelit lub podobne choroby, zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe czy jaskra z wąskim kątem przesączania.²⁵

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z lekami silnie indukującymi enzymy wątrobowe, np. karbamazepiną lub fenytoiną, może prowadzić do wyraźnego zmniejszenia stężenia kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia. U pacjentów otrzymujących leki pobudzające działanie enzymów wątrobowych, leczenie kwetiapiną można rozpocząć wyłącznie, jeśli lekarz stwierdzi, że korzyści ze stosowania kwetiapiny przeważają nad ryzykiem odstawienia terapii lekami indukującymi enzymy wątrobowe.²⁶

Wszelkie zmiany dotyczące leków indukujących enzymy wątrobowe powinny następować stopniowo. W razie potrzeby należy zastąpić te leki lekami nieindukującymi enzymów wątrobowych (np. sodu walproinianem).²⁷

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano przyrost masy ciała. Zaleca się regularny monitoring masy ciała oraz postępowanie zgodne z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego.²⁸

Hiperglikemia

Podczas leczenia kwetiapiną rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i (lub) rozwój lub nasilenie objawów cukrzycy, sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków zgonów. W niektórych przypadkach odnotowano wcześniejszy przyrost masy ciała, który może być czynnikiem predysponującym do rozwoju hiperglikemii.²⁹

Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego. Pacjenci stosujący jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym kwetiapinę, powinni być obserwowani pod względem wystąpienia oznak i objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub dużym jej ryzykiem powinni być regularnie kontrolowani pod względem zmian stężenia glukozy we krwi. Należy regularnie monitorować masę ciała pacjenta.³⁰

Lipidy

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny zaobserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL oraz cholesterolu całkowitego i zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL. W razie wystąpienia zmian stężenia lipidów, należy postępować zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną.³¹

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas leczenia kwetiapiną zgodnie ze wskazaniami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego, nie wykazano trwałego wydłużenia odstępu QT związanego ze stosowaniem kwetiapiny. Jednakże po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wydłużenia odstępu QT po zastosowaniu kwetiapiny w dawkach terapeutycznych oraz po przedawkowaniu.³²

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Szczególna ostrożność zalecana jest również w przypadku przepisywania kwetiapiny łącznie z lekami, które powodują wydłużenie odstępu QT, albo równocześnie z lekami neuroleptycznymi, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, hipertrofią serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią.³³

Zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatia

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów, u których podejrzewa się te schorzenia, należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.³⁴

Ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCAR)

W związku z leczeniem kwetiapiną bardzo rzadko raportowano ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) oraz reakcję na produkt leczniczy z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Reakcje te mogą stanowić zagrożenie dla życia lub powodować zgon. Ciężkie niepożądane reakcje skórne objawiają się poprzez kombinację następujących symptomów: rozległa wysypka skórna lub złuszczające zapalenie skóry, wysoka temperatura ciała, limfadenopatia i możliwa eozynofilia. Jeżeli u pacjenta wystąpią symptomy wskazujące na ciężką niepożądaną reakcję skórną, należy niezwłocznie przerwać podawanie kwetiapiny i rozważyć leczenie alternatywne.³⁵

Odstawienie leku

Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Z tego powodu zaleca się stopniowe wycofywanie leku przez okres przynajmniej jednego do dwóch tygodni.³⁶

Pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami psychotycznymi związanymi z demencją

Kwetiapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu psychozy związanej z demencją. W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo przeprowadzonych w populacji pacjentów z demencją, stosujących atypowe leki przeciwpsychotyczne, stwierdzono trzykrotny wzrost ryzyka wystąpienia naczyniowo-mózgowych zdarzeń niepożądanych. Mechanizm odpowiedzialny za podwyższenie tego ryzyka jest nieznany, ale nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych lub w innych populacjach pacjentów.³⁷

Metaanaliza badań dotyczących atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami psychotycznymi związanymi z demencją są obciążeni zwiększonym ryzykiem zgonu w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo na tej samej populacji pacjentów (n = 710, średnia wieku: 83 lata, zakres: 56-99 lat), śmiertelność pacjentów leczonych kwetiapiną wynosiła 5,5% w porównaniu z 3,2% w grupie placebo.³⁸

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona (PD)/parkinsonizmem

Retrospektywne badanie populacyjne dotyczące stosowania kwetiapiny w leczeniu pacjentów z epizodami ciężkiej depresji wykazało zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zależność ta nie występowała, gdy z analizy wyłączono pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.³⁹

Zaburzenia połykania

W związku ze stosowaniem kwetiapiny odnotowano zaburzenia połykania (dysfagia). Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.⁴⁰

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcia stanowią czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny zgłaszano zarówno zaparcia, jak i niedrożność jelit. Obejmuje to przypadki zgonów pacjentów znajdujących się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia niedrożności jelit, w tym tych, którzy otrzymywali jednocześnie wiele leków zmniejszających perystaltykę jelit i/lub mogli nie zgłaszać objawów zaparcia. Pacjenci z zaparciem/niedrożnością jelit powinni przebywać pod ścisłą kontrolą lekarską.⁴¹

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE)

Podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi zgłaszano przypadki występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). Ze względu na fakt, że u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka i podjąć odpowiednie działania zapobiegawcze.⁴²

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Wiele z tych przypadków było powiązanych z czynnikami ryzyka, takimi jak: podwyższone stężenie triglicerydów, kamienie żółciowe oraz spożywanie alkoholu.⁴³

Informacje dodatkowe

Dane na temat stosowania kwetiapiny w połączeniu z sodu walproinianem lub litem w leczeniu umiarkowanych do ciężkich objawów manii są ograniczone; niemniej jednak, terapia łączona była dobrze tolerowana. Badania wykazały działanie addytywne w trzecim tygodniu terapii.⁴⁴

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Zaleca się ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom z uzależnieniem od alkoholu lub leków w wywiadzie.⁴⁵

Laktoza

Produkt leczniczy Bonogren SR zawiera laktozę (56,84 mg w tabletce 200 mg, 85,26 mg w tabletce 300 mg i 113,68 mg w tabletce 400 mg) i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁶