Charakterystyka właściwości farmakokinetycznych kwetiapiny

Poniższy artykuł przedstawia szczegółowe właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Bonogren SR (kwetiapiny fumaran), dostępnego w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 200 mg, 300 mg oraz 400 mg. Dane farmakokinetyczne są istotne dla zrozumienia procesów, jakim podlega lek w organizmie pacjenta, począwszy od momentu przyjęcia, poprzez jego dystrybucję, metabolizm, aż do eliminacji.¹

Wchłanianie kwetiapiny

Kwetiapina, po podaniu doustnym, charakteryzuje się dobrym stopniem absorpcji z przewodu pokarmowego. W przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu (Bonogren SR), maksymalne stężenia kwetiapiny oraz jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny w osoczu krwi są osiągane po około 6 godzinach od momentu zastosowania (Tmax). Stabilne maksymalne stężenie molowe norkwetiapiny stanowi 35% stężenia związku macierzystego.²

Farmakokinetyka zarówno kwetiapiny, jak i norkwetiapiny wykazuje charakter liniowy i jest proporcjonalna do dawki w zakresie aż do 800 mg podawanej raz na dobę. Porównując parametry farmakokinetyczne, pole pod krzywą (AUC) dla kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu podawanej raz na dobę jest porównywalne z takimi samymi dawkami dobowymi kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu podawanymi w dwóch dawkach podzielonych. Jednakże maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest o 13% niższe w stanie stacjonarnym w przypadku formy o przedłużonym uwalnianiu.³

Wpływ pokarmu na biodostępność

Podczas badań oceniających wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, stwierdzono, że posiłek bogaty w tłuszcze powoduje statystycznie istotne zwiększenie wartości Cmax o 50% oraz AUC o 20%. Należy podkreślić, że wpływ wysoko tłuszczowego posiłku na produkt leczniczy może być jeszcze większy. Z kolei lekki posiłek nie wywiera znaczącego wpływu na parametry farmakokinetyczne kwetiapiny. Ze względu na te zależności, zaleca się przyjmowanie preparatu Bonogren SR raz na dobę bez pokarmu.⁴

Dystrybucja kwetiapiny w organizmie

Kwetiapina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 83%. Ten parametr ma istotne znaczenie dla oszacowania frakcji niezwiązanej leku, która jest aktywna farmakologicznie i może dyfundować przez bariery biologiczne organizmu.⁵

Metabolizm kwetiapiny

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Po podaniu znakowanej radioizotopem kwetiapiny, w formie niezmienionej z moczem i kałem wydalane jest mniej niż 5% podanej substancji, co wskazuje na wysoki stopień biotransformacji. Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem cytochromu P450 odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny jest izoenzym CYP3A4. Norkwetiapina, będąca aktywnym metabolitem, jest zarówno wytwarzana, jak i eliminowana głównie przez ten sam izoenzym.⁶

Potencjał inhibicji enzymów cytochromu P450

W badaniach in vitro wykazano, że kwetiapina oraz kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitorami aktywności ludzkich izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Należy jednakże podkreślić, że inhibicja ta obserwowana jest jedynie przy stężeniach około 5-50 razy wyższych niż stężenia terapeutyczne występujące u ludzi przy stosowaniu dawek od 300 do 800 mg na dobę. W związku z tym, jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne podawanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innych substancji leczniczych za pośrednictwem układu cytochromu P450.⁷

Potencjał indukcji enzymów

Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują, że kwetiapina może indukować enzymy cytochromu P450. Jednakże w badaniach przeprowadzonych u pacjentów z zaburzeniami psychotycznymi, nie zaobserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.⁸

Eliminacja kwetiapiny

Okresy półtrwania w fazie eliminacji wynoszą odpowiednio około 7 godzin dla kwetiapiny i 12 godzin dla norkwetiapiny. Z całkowitej ilości podanej znakowanej radioaktywnie substancji, około 73% wydalane jest z moczem, a 21% z kałem, przy czym mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodziło z niezmienionej substancji. Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny i aktywnego metabolitu norkwetiapiny wydalana z moczem wynosi poniżej 5%.<sup data-drug="Bonogren SR" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Okresy półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynoszą odpowiednio około 7 i 12 godzin. Około 73% znakowanego radioaktywnie produktu leczniczego było wydalane w moczu, a 21% w kale, przy czym mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodziło z niezmienionego produktu leczniczego. Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny i czynnego metabolitu w osoczu ludzkim, norkwetiapiny, wydalana w moczu wynosi 9

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

W badaniach nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych kwetiapiny pomiędzy mężczyznami i kobietami.¹⁰

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku średni klirens kwetiapiny jest znacząco zmniejszony, o około 30-50% w porównaniu do osób dorosłych w wieku 18-65 lat. Ta zmiana ma istotne implikacje kliniczne i może wymagać modyfikacji dawkowania w tej grupie pacjentów.¹¹

Farmakokinetyka przy zaburzeniach czynności nerek

U osób z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu był obniżony o około 25%. Jednakże poszczególne wartości klirensu mieściły się w zakresie właściwym dla pacjentów z prawidłową funkcją nerek, co sugeruje, że modyfikacja dawkowania z powodu dysfunkcji nerek może nie być konieczna w każdym przypadku.¹²

Farmakokinetyka przy zaburzeniach czynności wątroby

Średnia wartość klirensu kwetiapiny w osoczu zmniejsza się o około 25% u osób z rozpoznanymi zaburzeniami czynności wątroby (stabilna postać poalkoholowej marskości wątroby). Ponieważ kwetiapina jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie, należy oczekiwać podwyższonego stężenia leku w osoczu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W tej populacji pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki.¹³

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Analizowane dane farmakokinetyczne pochodzą z badań przeprowadzonych u 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz 12 młodych pacjentów, leczonych ustaloną dawką kwetiapiny wynoszącą 400 mg dwa razy na dobę. W stanie stacjonarnym znormalizowane względem dawki stężenia kwetiapiny w osoczu u dzieci i młodzieży (10-17 lat) były zasadniczo zbliżone do wartości obserwowanych u dorosłych, choć maksymalne stężenie (Cmax) u dzieci znajdowało się w górnym zakresie wartości notowanych u dorosłych.¹⁴

Wartości AUC i Cmax dla aktywnego metabolitu norkwetiapiny były wyższe u dzieci i młodzieży w porównaniu do osób dorosłych:

• U dzieci w wieku 10-12 lat: AUC wyższe o około 62%, Cmax wyższe o około 49%
• U młodzieży w wieku 13-17 lat: AUC wyższe o około 28%, Cmax wyższe o około 14%

Należy zaznaczyć, że brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (Bonogren SR) u pacjentów pediatrycznych.¹⁵

Tabelaryczne zestawienie kluczowych parametrów farmakokinetycznych