Właściwości farmakokinetyczne tapentadolu

Tapentadol, substancja czynna leku Binatta (dostępna w dawkach 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg i 250 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie przeciwbólowe. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące procesów, jakim podlega tapentadol w organizmie.¹

Wchłanianie

Biodostępność bezwzględna tapentadolu po podaniu pojedynczej dawki na czczo wynosi średnio około 32%. Ta stosunkowo niska wartość wynika ze znacznego metabolizmu pierwszego przejścia, jakiemu podlega substancja. Maksymalne stężenie tapentadolu w surowicy (Cmax) pojawia się zazwyczaj po 3-6 godzinach od momentu przyjęcia tabletek o przedłużonym uwalnianiu. W zakresie dawek terapeutycznych tapentadolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu obserwuje się zwiększenie wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) proporcjonalne do zastosowanej dawki.²

Podczas wielokrotnego podawania tapentadolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu dwa razy na dobę (dawki 86 mg i 172 mg) zaobserwowano współczynnik akumulacji wynoszący 1,5 dla substancji macierzystej. Wynika to zarówno z przerw między dawkami, jak i obserwowanego okresu półtrwania leku. Stan stacjonarny (stały poziom stężenia tapentadolu w surowicy) jest osiągany drugiego dnia terapii.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Przyjmowanie tapentadolu po bogatotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniu powoduje wzrost wartości AUC o 8% i Cmax o 18% w porównaniu do przyjmowania leku na czczo. Różnice te mieszczą się jednak w granicach normalnej zmienności międzyosobniczej parametrów farmakokinetycznych i są uznawane za klinicznie nieistotne. W związku z tym produkt leczniczy Binatta może być stosowany zarówno z pokarmem, jak i niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

Tapentadol charakteryzuje się znaczną dystrybucją w całym organizmie. Objętość dystrybucji (Vz) po podaniu dożylnym wynosi 540 ± 98 l, co świadczy o dobrym przenikaniu leku do tkanek. Wiązanie tapentadolu z białkami surowicy jest stosunkowo małe i wynosi około 20%, co zmniejsza ryzyko interakcji farmakokinetycznych związanych z wypieraniem leku z miejsc wiązania z białkami.⁵

Metabolizm

Metabolizm tapentadolu u ludzi jest bardzo intensywny – około 97% leku macierzystego podlega procesom biotransformacji. Głównym szlakiem metabolicznym jest sprzęganie z kwasem glukuronowym, w wyniku czego powstają glukuronidy. Po podaniu doustnym około 70% dawki jest wydalane z moczem w postaci sprzężonej, z czego 55% stanowi glukuronid tapentadolu, a 15% – siarczan tapentadolu.⁶

Podstawowym enzymem katalizującym reakcję glukuronidacji są UDP-glukuronylotransferazy (UGT), głównie izoformy UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7. Tylko około 3% przyjętej dawki tapentadolu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.⁷

Poza głównym szlakiem metabolicznym, tapentadol jest również metabolizowany do N-desmetylotapentadolu (13%) przez enzymy CYP2C9 i CYP2C19 oraz do hydroksytapentadolu (2%) przez CYP2D6. Powstałe metabolity podlegają następnie reakcji sprzęgania. Oznacza to, że metabolizm zachodzący przy udziale układu cytochromu P450 ma mniejsze znaczenie niż glukuronidacja. Co istotne z punktu widzenia działania farmakologicznego, żaden z metabolitów tapentadolu nie ma udziału w działaniu przeciwbólowym.⁸

Eliminacja

Tapentadol i jego metabolity są wydalane prawie wyłącznie (99%) przez nerki. Klirens całkowity po podaniu dożylnym wynosi 1530 ± 177 ml/min. Końcowy okres półtrwania po zastosowaniu doustnym wynosi przeciętnie 5-6 godzin.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania kliniczne wykazały, że średnia ekspozycja (AUC) na tapentadol u osób w podeszłym wieku (65-78 lat) była podobna do obserwowanej u młodych dorosłych (19-43 lat). Jedyną zauważalną różnicą było niższe Cmax u osób starszych – o 16% mniejsze w porównaniu z grupą młodych dorosłych. Dane te wskazują, że u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna modyfikacja dawkowania ze względu na wiek.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu (od prawidłowej do ciężkiego zaburzenia czynności) wartości AUC i Cmax dla tapentadolu były podobne. Natomiast wraz ze wzrostem stopnia niewydolności nerek obserwowano zwiększoną ekspozycję na O-glukuronid tapentadolu.¹¹

Powyższe dane wskazują, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dochodzi do kumulacji metabolitu tapentadolu, natomiast stężenie samej substancji czynnej pozostaje w zakresie normalnym.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Zastosowanie tapentadolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby powoduje zwiększenie ekspozycji na lek i stężeń tapentadolu w surowicy w porównaniu z osobami o prawidłowej czynności wątroby. Stopień zmian parametrów farmakokinetycznych jest zależny od nasilenia dysfunkcji wątroby:¹³

Dodatkowo zaobserwowano, że u osób z bardziej nasilonym zaburzeniem czynności wątroby udział powstałego O-glukuronidu tapentadolu jest mniejszy, co wskazuje na upośledzenie procesu glukuronidacji.¹⁴

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcje związane z glukuronidacją

Biorąc pod uwagę, że tapentadol jest metabolizowany głównie w reakcjach glukuronidacji, a jedynie niewielka jego ilość podlega metabolizmowi oksydacyjnemu, ryzyko klinicznie istotnych interakcji jest niewielkie. Wynika to z faktu, że reakcja sprzęgania z kwasem glukuronowym jest układem o dużej wydajności i małym powinowactwie, który nie ulega łatwo wysyceniu nawet podczas choroby. Ponadto, stężenia terapeutyczne tapentadolu są znacznie mniejsze niż stężenia potencjalnie hamujące proces glukuronidacji.¹⁵

W badaniach farmakokinetycznych interakcji lek-lek analizowano potencjalny wpływ na proces glukuronidacji tapentadolu dla następujących substancji:¹⁶

• Paracetamol – nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na stężenie tapentadolu w surowicy
• Naproksen (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) – wykazano wzrost stężenia tapentadolu o 17%
• Kwas acetylosalicylowy – nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na stężenie tapentadolu w surowicy
• Probenecyd (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) – wykazano wzrost stężenia tapentadolu o 57%

Mimo obserwowanych zmian, ogólny wpływ tych substancji na farmakokinetykę tapentadolu oceniono jako klinicznie nieistotny.¹⁷

Interakcje związane z wchłanianiem

Przeprowadzono również badania interakcji tapentadolu z lekami wpływającymi na motorykę przewodu pokarmowego lub pH soku żołądkowego:¹⁸

• Metoklopramid – nie wykazano klinicznie istotnego wpływu na stężenia tapentadolu w surowicy
• Omeprazol – nie wykazano klinicznie istotnego wpływu na stężenia tapentadolu w surowicy

Badania te wskazują, że zmiany motoryki przewodu pokarmowego lub pH soku żołądkowego nie wpływają znacząco na wchłanianie tapentadolu.¹⁹

Interakcje z udziałem cytochromu P450

Badania in vitro nie wykazały żadnego potencjału tapentadolu do hamowania lub indukcji enzymów cytochromu P450. Biorąc pod uwagę, że metabolizm za pośrednictwem tych enzymów odgrywa niewielką rolę w biotransformacji tapentadolu, prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji za pośrednictwem układu cytochromu P450 jest bardzo małe.²⁰