Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bimatoprostu w stężeniu 0,3 mg/ml opierają się na szeregu badań nieklinicznych, które wykazały, że skutki uboczne obserwowano jedynie przy narażeniu znacznie przekraczającym maksymalne ekspozycje u ludzi. Wskazuje to na ograniczone znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. ¹

Działanie miejscowe przy podaniu do worka spojówkowego

Badania prowadzone na małpach wykazały, że długotrwałe podawanie bimatoprostu w stężeniu ≥0,3 mg/ml do worka spojówkowego przez okres 1 roku powodowało istotne zmiany w tkankach oka. Zaobserwowano dwa główne efekty: wzrost pigmentacji tęczówki oraz odwracalne zmiany w tkankach wokół oka. ²

Nasilenie pigmentacji tęczówki najprawdopodobniej wynika z mechanizmu zwiększonej stymulacji produkcji melaniny w melanocytach, a nie ze zwiększenia liczby samych melanocytów. Jest to istotna informacja w kontekście bezpieczeństwa, ponieważ wskazuje na modyfikację funkcji istniejących komórek, a nie na indukcję hiperplazji. ³

Zmiany w tkankach okołoocznych charakteryzowały się wyraźną górną i/lub dolną bruzdą oraz poszerzeniem szpary powiekowej. Warto podkreślić, że nie zaobserwowano żadnych czynnościowych ani mikroskopowych zmian, które mogłyby wskazywać na patologiczny charakter tych efektów. Co istotne, mechanizm odpowiedzialny za te zmiany pozostaje nieznany. ⁴

Badania genotoksyczności i potencjału kancerogennego

Kompleksowe badania genotoksyczności przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo nie wykazały żadnego potencjału mutagennego bimatoprostu. Podobnie, w długoterminowych badaniach nie zaobserwowano działania rakotwórczego, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa substancji w aspekcie ryzyka onkologicznego. ⁵

Wpływ na rozród i rozwój płodu

Badania przedkliniczne oceniały również potencjalny wpływ bimatoprostu na płodność i rozwój płodu. U szczurów nie zaobserwowano upośledzenia płodności przy dawkach do 0,6 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi dawkę co najmniej 103-krotnie wyższą od zalecanej dawki dla ludzi. ⁶

W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego prowadzonych na myszach i szczurach zaobserwowano przypadki poronień, jednak nie stwierdzono wpływu na rozwój płodów przy dawkach, które były:

• U myszy – co najmniej 860-krotnie wyższe niż dawka stosowana u ludzi, co dawało ekspozycję ogólnoustrojową co najmniej 33-krotnie wyższą niż zamierzona ekspozycja u ludzi ⁷
• U szczurów – co najmniej 1700-krotnie wyższe niż dawka stosowana u ludzi, co dawało ekspozycję ogólnoustrojową co najmniej 97-krotnie wyższą niż zamierzona ekspozycja u ludzi ⁸

Toksyczność w okresie okołoporodowym

W badaniach około- i pourodzeniowych przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano, że toksyczność występująca u samic-matek powodowała kilka niekorzystnych efektów przy dawkach ≥0,3 mg/kg masy ciała na dobę (co najmniej 41-krotnie wyższych od zalecanych dawek dla ludzi). Obserwowane efekty obejmowały:

• Skrócenie czasu ciąży
• Obumarcie płodu
• Obniżenie masy ciała potomstwa

Mimo tych obserwacji, istotnym jest fakt, że nie stwierdzono żadnego wpływu na funkcje neurobehawioralne potomstwa, co sugeruje brak długotrwałych skutków neurorozwojowych przy ekspozycji na bimatoprost w okresie prenatalnym i wczesnym postnatalnym. ⁹

Margines bezpieczeństwa przedklinicznego

Istotnym aspektem w ocenie bezpieczeństwa przedklinicznego jest fakt, że wszystkie obserwowane działania niepożądane występowały przy dawkach wielokrotnie przewyższających ekspozycję u ludzi:

Tak szeroki margines bezpieczeństwa między dawkami wywołującymi efekty toksyczne w badaniach przedklinicznych a dawkami terapeutycznymi wskazuje na wysoki poziom bezpieczeństwa bimatoprostu stosowanego w postaci kropli do oczu w stężeniu 0,3 mg/ml w warunkach klinicznych. ¹⁰