Właściwości farmakodynamiczne bendamustyny chlorowodorku

Bendamustyna chlorowodorek należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, cytostatyków alkilujących (kod ATC: L01A A09). Jest to substancja o unikalnych właściwościach farmakodynamicznych, wykazująca wielokierunkowe działanie w komórkach nowotworowych.¹

Mechanizm działania

Działanie przeciwnowotworowe i cytobójcze bendamustyny chlorowodorku wynika przede wszystkim z tworzenia wiązań krzyżowych pojedynczej i podwójnej nici DNA poprzez proces alkilacji. Ten mechanizm prowadzi do istotnych zaburzeń funkcjonowania macierzy DNA, syntezy oraz procesów naprawy DNA w komórkach nowotworowych.²

Badania przedkliniczne

Skuteczność przeciwnowotworowa bendamustyny została potwierdzona w licznych badaniach przedklinicznych, zarówno in vitro jak i in vivo:

• Badania in vitro – przeprowadzone na różnorodnych liniach ludzkich komórek nowotworowych, w tym raka piersi, niedrobnokomórkowego i drobnokomórkowego raka płuc, raka jajnika oraz różnych typów białaczek³
• Badania in vivo – przeprowadzone na różnych doświadczalnych modelach nowotworowych z guzami pochodzenia mysiego, szczurzego i ludzkiego, takich jak czerniak, rak piersi, mięsak, chłoniak, białaczka i drobnokomórkowy rak płuc⁴

Oporność krzyżowa

Istotną cechą bendamustyny jest jej odmienne działanie w porównaniu do innych leków alkilujących. W badaniach na liniach komórek nowotworowych wykazano brak lub jedynie niewielki stopień oporności krzyżowej. Zjawisko to jest związane przynajmniej częściowo z relatywnie długotrwałą interakcją bendamustyny z DNA.⁵

Badania kliniczne dodatkowo potwierdziły, że nie istnieje pełna oporność krzyżowa pomiędzy bendamustyną a innymi grupami leków przeciwnowotworowych, takimi jak antracykliny, związki alkilujące czy rytuksymab. Należy jednak zaznaczyć, że liczba pacjentów ocenianych w tych badaniach była stosunkowo niewielka.⁶

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność bendamustyny

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL)

Wskazanie do stosowania bendamustyny w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej opiera się na wynikach prospektywnego, wieloośrodkowego badania randomizowanego porównującego bendamustynę z chlorambucylem. W badaniu tym uczestniczyło 319 wcześniej nieleczonych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową w stadium B lub C według klasyfikacji Bineta.⁷

Protokół badania zakładał następujący schemat leczenia:

• Bendamustyny chlorowodorek (BEN): dawka 100 mg/m² pc. dożylnie w dniach 1. i 2.
• Chlorambucyl (CLB): dawka 0,8 mg/kg mc. w dniach 1. i 15.

W obu ramionach badania pacjenci otrzymali 6 cykli leczenia. Dodatkowo wszyscy uczestnicy otrzymali allopurynol w celu zapobieżenia rozwojowi zespołu rozpadu guza.⁸

Wyniki badania w CLL

Analiza wyników wykazała znaczącą przewagę bendamustyny nad chlorambucylem:

W ocenie bezpieczeństwa w obu grupach terapeutycznych nie stwierdzono jakichkolwiek nieoczekiwanych działań niepożądanych, zarówno pod względem charakterystyki, jak i częstości występowania.<sup data-drug="Bendamustyna medac" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana czasu przeżycia do progresji choroby była istotnie dłuższa u pacjentów leczonych BEN w porównaniu do pacjentów leczonych CLB (21,5 w porównaniu do 8,3 miesiąca, p < 0,0001 podczas ostatniej obserwacji). Przeżycie całkowite nie różniło się statystycznie (nie osiągnięto mediany). Mediana czasu trwania remisji wyniosła 19 miesięcy po stosowaniu BEN i 6 miesięcy po leczeniu CLB (p 9

Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu

Wskazanie do stosowania bendamustyny w leczeniu chłoniaków nieziarniczych o powolnym przebiegu opiera się na wynikach dwóch badań II fazy, prowadzonych bez grupy kontrolnej.¹⁰

Badanie główne

W prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu głównym wzięło udział 100 pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi B-komórkowymi o powolnym przebiegu, z opornością na rytuksymab stosowany w monoterapii lub w terapii skojarzonej. Charakterystyka populacji badanej:

• Mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii lub terapii biologicznej: 3
• Mediana kursów wcześniejszych terapii z rytuksymabem: 2
• Kryteria włączenia: brak odpowiedzi na rytuksymab lub progresja nowotworu w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia

Schemat dawkowania bendamustyny wynosił 120 mg/m² pc. dożylnie w dniach 1. i 2., zaplanowano co najmniej 6 cykli, a całkowity czas leczenia zależał od uzyskanej odpowiedzi.¹¹

Wyniki badania głównego:

• Całkowity odsetek odpowiedzi w ocenie niezależnej komisji: 75%
  • Odpowiedź całkowita/całkowita niepotwierdzona (CR/CRu): 17%
  • Odpowiedź częściowa: 58%
• Mediana czasu trwania remisji: 40 tygodni
• Tolerancja: bendamustyna była ogólnie dobrze tolerowana zarówno w zakresie dawkowania, jak i schematu leczenia

¹²

Badanie uzupełniające

Drugie prospektywne, wieloośrodkowe, otwarte badanie objęło 77 pacjentów z bardziej heterogenną populacją, obejmującą pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi B-komórkowymi o powolnym przebiegu lub po transformacji. Podobnie jak w badaniu głównym, pacjenci byli oporni na rytuksymab stosowany w monoterapii lub w terapii skojarzonej.¹³

Charakterystyka populacji badanej:

• Mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii lub terapii biologicznej: 3
• Mediana kursów wcześniejszych terapii z rytuksymabem: 2
• Kryteria włączenia: brak odpowiedzi na rytuksymab, progresja nowotworu w ciągu 6 miesięcy lub objawy niepożądane w trakcie leczenia rytuksymabem

¹⁴

Wyniki badania uzupełniającego:

• Całkowity odsetek odpowiedzi: 76%
• Mediana czasu trwania remisji: 5 miesięcy (29 tygodni, 95% CI 22,1-43,1)

¹⁵

Szpiczak mnogi

Skuteczność bendamustyny w leczeniu szpiczaka mnogiego oceniono w prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu, do którego włączono 131 pacjentów z zaawansowaną postacią tej choroby (w stadium II z progresją lub w stadium III według klasyfikacji Durie-Salmona).¹⁶

Porównywano dwa schematy leczenia pierwszej linii:

• BP (bendamustyny chlorowodorek + prednizon):
  • Bendamustyny chlorowodorek: 150 mg/m² pc. dożylnie w dniach 1. i 2.
  • Prednizon
• MP (melfalan + prednizon):
  • Melfalan: 15 mg/m² pc. dożylnie w 1. dniu
  • Prednizon

Czas trwania leczenia zależał od uzyskanej odpowiedzi i wyniósł średnio 6,8 cyklu w grupie bendamustyny i 8,7 cyklu w grupie melfalanu.¹⁷

Wyniki badania w szpiczaku mnogim

Tolerancja leczenia w obu grupach była dobra i zgodna ze znanymi parametrami bezpieczeństwa stosowanych produktów leczniczych. Zaobserwowano jednak znacząco częstszą konieczność redukcji dawki w grupie otrzymującej schemat BP w porównaniu do grupy MP.¹⁸