Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania bendamustyny chlorowodorku

Bendamustyna chlorowodorek jako lek przeciwnowotworowy wymaga szczególnej uwagi w zakresie monitorowania pacjenta oraz postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono kluczowe aspekty związane z bezpieczeństwem stosowania leku, które powinny być uwzględnione podczas terapii.¹

Hamowanie czynności szpiku kostnego

U pacjentów leczonych bendamustyną może wystąpić zahamowanie czynności szpiku kostnego. W przypadku stwierdzenia mielosupresji wywołanej leczeniem konieczne jest monitorowanie parametrów hematologicznych co najmniej raz w tygodniu, obejmujące ocenę:

• liczby leukocytów
• liczby płytek krwi
• liczby neutrofili
• stężenia hemoglobiny

²

Zalecane wartości parametrów hematologicznych przed rozpoczęciem kolejnego cyklu terapii to:

• liczba leukocytów > 4 000/μl
• liczba płytek krwi > 100 000/μl

^{Zakażenia i limfopenia}

U pacjentów otrzymujących bendamustynę obserwowano ciężkie, a nawet zakończone zgonem, zakażenia, w tym:

• zakażenia bakteryjne – posocznica, zapalenie płuc
• zakażenia oportunistyczne – zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (PJP), zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV), zakażenie wirusem cytomegalii (CMV)
• postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) – zgłaszana głównie w terapii skojarzonej z rytuksymabem lub obinutuzumabem

⁴

Bendamustyna może powodować przedłużającą się limfopenię (< 600/μl) oraz zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ (< 200/μl) utrzymujące się nawet przez 7-9 miesięcy po zakończeniu leczenia. Zjawiska te są szczególnie nasilone przy jednoczesnym stosowaniu bendamustyny z rytuksymabem. Pacjenci z limfopenią i/lub zmniejszoną liczbą limfocytów T CD4+ wykazują zwiększoną podatność na zakażenia, w tym oportunistyczne.⁵

Postępowanie u pacjentów z małą liczbą limfocytów T CD4+:

• przy liczbie komórek CD4+ < 200/μl należy rozważyć profilaktykę PJP
• podczas leczenia należy monitorować objawy ze strony układu oddechowego
• należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego zgłaszania nowych objawów zakażenia (gorączka, objawy ze strony układu oddechowego)
• w przypadku wystąpienia objawów zakażeń (oportunistycznych) należy rozważyć przerwanie podawania bendamustyny

⁶

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B leczenie bendamustyną może prowadzić do reaktywacji zakażenia, co w niektórych przypadkach może powodować ostrą niewydolność wątroby lub zgon. Zalecane postępowanie obejmuje:⁷

• badanie przesiewowe w kierunku zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia
• konsultację z hepatologiem i specjalistą chorób zakaźnych w przypadku wykrycia zakażenia HBV przed lub w trakcie leczenia
• ścisłe monitorowanie nosicieli HBV leczonych bendamustyną przez cały okres terapii oraz kilka miesięcy po jej zakończeniu w celu wykrycia objawów aktywnego zakażenia

⁸

Reakcje skórne

Podczas stosowania bendamustyny obserwowano różnorodne reakcje skórne. Mogą one obejmować:⁹

• wysypkę
• ciężkie reakcje skórne
• wysypki pęcherzowe
• zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
• osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

¹⁰

Niektóre z tych reakcji wystąpiły u pacjentów otrzymujących bendamustynę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, co utrudnia ustalenie dokładnego związku przyczynowego. Zalecane postępowanie obejmuje:¹¹

• poinformowanie pacjenta o możliwych działaniach niepożądanych i konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku ich wystąpienia
• odroczenie lub przerwanie leczenia w przypadku nasilania się reakcji skórnych
• natychmiastowe przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia ciężkich reakcji skórnych o prawdopodobnym związku z bendamustyną

¹²

Nieczerniakowy rak skóry

W badaniach klinicznych zaobserwowano zwiększone ryzyko nieczerniakowych raków skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy) u pacjentów leczonych bendamustyną. Zaleca się okresowe badania dermatologiczne, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka nowotworów skóry.¹³

Zaburzenia serca

U pacjentów z zaburzeniami pracy serca leczonych bendamustyną należy:¹⁴

• dokładnie monitorować stężenie potasu we krwi
• stosować suplementację potasu przy stężeniu < 3,5 mEq/l
• wykonywać kontrolne badania EKG
• ściśle monitorować pacjentów ze współistniejącą chorobą serca lub przebytymi chorobami serca

¹⁵

Należy pamiętać, że podczas leczenia bendamustyną zgłaszano śmiertelne przypadki zawału mięśnia sercowego i niewydolności serca.¹⁶

Zespół rozpadu guza

W badaniach klinicznych obserwowano przypadki zespołu rozpadu guza (TLS) po podaniu bendamustyny. Objawy rozwijają się zwykle w ciągu 48 godzin od podania pierwszej dawki leku i bez odpowiedniego postępowania mogą prowadzić do ostrej niewydolności nerek i zgonu.¹⁷

Zalecane środki zapobiegawcze:

• odpowiednie nawodnienie pacjenta
• wnikliwe monitorowanie parametrów biochemicznych krwi, szczególnie stężenia potasu i kwasu moczowego
• rozważenie podania leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego (allopurynol, razburykaza) przed rozpoczęciem leczenia

¹⁸

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu bendamustyny i allopurynolu, ponieważ odnotowano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka podczas takiego leczenia skojarzonego.¹⁹

Reakcje anafilaktyczne

W badaniach klinicznych często obserwowano reakcje anafilaktyczne podczas wlewu bendamustyny. Objawy zwykle mają charakter łagodny i obejmują:²⁰

• gorączkę
• dreszcze
• świąd
• wysypkę

W rzadkich przypadkach mogą wystąpić ciężkie reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne. Postępowanie profilaktyczne:²¹

• po pierwszym cyklu leczenia należy zapytać pacjenta o objawy sugerujące reakcje związane z podaniem leku
• u pacjentów, u których występowały reakcje związane z wlewem w poprzednich cyklach, należy rozważyć zastosowanie prewencyjne leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych lub glikokortykosteroidów

²²

Leczenie bendamustyną zazwyczaj nie jest kontynuowane u pacjentów, u których wystąpiły reakcje alergiczne trzeciego stopnia lub cięższe.²³

Antykoncepcja

Bendamustyna jest lekiem o działaniu teratogennym i mutagennym. Dlatego:²⁴

• kobiety nie powinny zachodzić w ciążę podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu
• mężczyźni nie powinni podejmować aktywności rozrodczej podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu
• mężczyźni przed rozpoczęciem leczenia powinni zasięgnąć porady na temat przechowywania nasienia ze względu na ryzyko nieodwracalnej bezpłodności

²⁵

Wynaczynienie

W przypadku pozanaczyniowego podania produktu należy zastosować następujące postępowanie:²⁶

• natychmiast przerwać wlew
• po krótkiej aspiracji wycofać igłę
• schłodzić okolicę, w której doszło do wynaczynienia
• unieść kończynę górną

Należy pamiętać, że dodatkowe zabiegi lecznicze, takie jak podanie glikokortykosteroidów, nie przynoszą jednoznacznych korzyści w przypadku wynaczynienia bendamustyny.²⁷

Nudności i wymioty

W ramach objawowego leczenia nudności i wymiotów, które mogą wystąpić podczas terapii bendamustyną, zalecane jest stosowanie środków przeciwwymiotnych.²⁸