Charakterystyka farmakokinetyczna bendamustyny

Bendamustyna chlorowodorek, substancja czynna leku Bendamustyna medac, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które są istotne z punktu widzenia zastosowania klinicznego. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega ten lek w organizmie pacjenta, począwszy od dystrybucji, poprzez metabolizm, aż do eliminacji.¹

Dystrybucja leku

Po podaniu dożylnym bendamustyny charakteryzuje się szybką dystrybucją w organizmie. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2ß) po 30-minutowym wlewie dożylnym dawki 120 mg/m² powierzchni ciała, oceniany u 12 uczestników badania, wynosił zaledwie 28,2 minuty. Centralna objętość dystrybucji po 30-minutowym wlewie dożylnym osiągała wartość 19,3 l. W warunkach stanu równowagi stężenia, po podaniu wstrzyknięcia dożylnego w bolusie, objętość dystrybucji mieściła się w zakresie 15,8-20,5 l. Istotnym parametrem farmakokinetycznym jest bardzo wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza – ponad 95% substancji występuje w postaci związanej, głównie z albuminami.²

Metabolizm bendamustyny

Bendamustyna podlega złożonym procesom biotransformacji w organizmie. Głównym mechanizmem eliminacji bendamustyny jest hydroliza prowadząca do powstania dwóch głównych metabolitów:

• monohydroksybendamustyny – pierwszorzędowy metabolit powstający w wyniku hydrolizy
• dihydroksybendamustyny – metabolit powstający w procesie dalszej hydrolizy

Dodatkowo, w procesach metabolicznych z udziałem wątroby powstają inne metabolity. Szczególną rolę odgrywa izoenzym 1A2 cytochromu P450 (CYP1A2), który odpowiada za powstawanie:

• N-desmetylobendamustyny
• gamma-hydroksybendamustyny

Istotnym alternatywnym szlakiem metabolicznym bendamustyny jest jej sprzęganie z glutationem, co prowadzi do powstania spolaryzowanych metabolitów. W badaniach in vitro wykazano, że bendamustyna nie hamuje aktywności izoenzymów: CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 oraz CYP 3A4, co sugeruje niskie ryzyko interakcji lekowych zależnych od cytochromu P450.³

Eliminacja leku

Bendamustyna charakteryzuje się wysokim klirensem ogólnoustrojowym. W badaniach przeprowadzonych w grupie 12 uczestników, którym podano lek w dawce 120 mg/m² powierzchni ciała w formie 30-minutowego wlewu dożylnego, średni całkowity klirens wynosił 639,4 ml/minutę. Eliminacja leku zachodzi głównie drogą nerkową oraz żółciową.

W ciągu pierwszych 24 godzin od podania, około 20% dawki bendamustyny jest wydalane z moczem. Metabolity są wydalane z moczem w następującej kolejności, według malejącej ilości:

1. monohydroksybendamustyna
2. bendamustyna (w formie niezmienionej)
3. dihydroksybendamustyna
4. utleniony metabolit
5. N-desmetylobendamustyna

Z kolei drogą żółciową wydalane są przede wszystkim spolaryzowane metabolity bendamustyny, powstałe głównie w procesie sprzęgania z glutationem. ^{bendamustyna > dihydroksybendamustyna > utleniony metabolit > N-desmetylobendamustyna. Eliminacji z żółcią podlegają przede wszystkim spolaryzowane metabolity.”>4}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z niewielkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy < 1,2 mg/dl) i zajęciem wątroby przez proces nowotworowy w zakresie 30-70%, nie obserwowano istotnych zmian w parametrach farmakokinetycznych leku. Wartości Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, objętości dystrybucji i klirensu były porównywalne z wartościami uzyskanymi u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek.

Należy jednak zauważyć, że istnieje odwrotna proporcjonalność między stężeniem bilirubiny w surowicy a wartościami AUC oraz całkowitym klirensem bendamustyny. Oznacza to, że wraz ze wzrostem stężenia bilirubiny w surowicy obserwuje się spadek klirensu leku i wzrost wartości AUC.<sup data-drug="Bendamustyna medac" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zaburzenia czynności wątroby Nie obserwowano zmian parametrów farmakokinetycznych leku u pacjentów z 30 – 70 % zajęciem wątroby przez proces nowotworowy i z zaburzeniami czynności wątroby niewielkiego stopnia (stężenie bilirubiny w surowicy 5

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania przeprowadzone wśród pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 10 ml/min, włączając w to pacjentów dializowanych, nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek. Wartości Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, objętości dystrybucji i klirensu pozostawały na porównywalnym poziomie, co sugeruje brak konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek. ^{10 ml/min, w tym pacjentów dializowanych, nie obserwowano istotnych różnic Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, objętości dystrybucji i klirensu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek.”>6}

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach farmakokinetycznych uczestniczyli pacjenci w szerokim zakresie wiekowym – do 84 lat. Uzyskane wyniki jednoznacznie wskazują, że podeszły wiek nie wpływa na parametry farmakokinetyczne bendamustyny, co oznacza brak konieczności dostosowywania dawki wyłącznie ze względu na wiek pacjenta.⁷