Działania niepożądane
Ayupil 200 mg

Działania niepożądane klozapiny

Klozapina, substancja czynna leku Ayupil, charakteryzuje się złożonym profilem bezpieczeństwa, który wymaga szczególnej uwagi ze strony personelu medycznego. Większość działań niepożądanych wynika z właściwości farmakologicznych leku, jednakże niektóre z nich, jak agranulocytoza, stanowią poważne zagrożenie zdrowia i życia pacjenta. Monitorowanie wyników badań krwi jest kluczowym elementem opieki nad pacjentami otrzymującymi klozapinę, a uważna obserwacja kliniczna pozwala na wczesne rozpoznanie rzadkich, lecz potencjalnie ciężkich powikłań.¹

Najcięższe działania niepożądane

Do najcięższych działań niepożądanych obserwowanych podczas terapii klozapiną należą:

• Agranulocytoza – potencjalnie zagrażające życiu zmniejszenie liczby granulocytów
• Napady padaczkowe – związane z obniżeniem progu drgawkowego
• Działania niepożądane sercowo-naczyniowe – m.in. zapalenie mięśnia sercowego, kardiomiopatia
• Gorączka – zaburzenia termoregulacji

²

Natomiast najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są senność/uspokojenie polekowe, zawroty głowy, częstoskurcz, zaparcie i nadmierne wydzielanie śliny.³

Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych

Dane z badań klinicznych pokazują, że od 7,1% do 15,6% pacjentów leczonych klozapiną przerywa terapię z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych. Najczęstszymi przyczynami zaprzestania leczenia są: leukopenia, senność, zawroty głowy oraz zaburzenia psychotyczne.⁴

Działania niepożądane hematologiczne

Najbardziej niebezpiecznym działaniem niepożądanym ze strony układu krwiotwórczego jest agranulocytoza, która może prowadzić do posocznicy i śmierci pacjenta. Z tego powodu monitorowanie liczby leukocytów jest obowiązkowym elementem terapii klozapiną.⁵

Częstość występowania agranulocytozy jest najwyższa w pierwszych 18 tygodniach leczenia i wynosi około 32,0 przypadków na 100 000 osobo-tygodni, następnie spada do 2,3 przypadków w okresie od 19 do 52 tygodnia oraz do 1,8 przypadku po 53 tygodniach terapii. Skumulowana częstość występowania agranulocytozy w trakcie całego życia (0-11,6 lat pomiędzy 1989 i 2001) wynosi 0,78%, przy czym około 70% przypadków występuje w pierwszych 18 tygodniach leczenia.⁶

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Podczas leczenia klozapiną mogą wystąpić zaburzenia metabolizmu glukozy. Obserwowano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy oraz rozwoju lub nasilenia istniejącej cukrzycy. Bardzo rzadko zgłaszano ciężką hiperglikemię, prowadzącą nawet do kwasicy ketonowej lub śpiączki hiperosmolarnej u pacjentów bez wcześniejszej hiperglikemii.⁷

Powrót do normalnych stężeń glukozy obserwowano najczęściej po przerwaniu leczenia klozapiną. Należy zaznaczyć, że choć większość pacjentów z hiperglikemią miała czynniki ryzyka cukrzycy typu 2, to problem ten dotyczył również osób bez takich czynników.⁸

Inne obserwowane zaburzenia metaboliczne obejmują zwiększenie masy ciała, otyłość, hipercholesterolemię oraz hipertriglicerydemię.⁹

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu nerwowego są senność/sedacja oraz zawroty głowy. Klozapina może wywoływać zmiany w zapisie EEG, w tym zespoły iglica-fala. Lek obniża próg drgawkowy w sposób zależny od dawki, co może prowadzić do napadów mioklonicznych lub uogólnionych napadów padaczkowych.¹⁰

Ryzyko wystąpienia napadów drgawkowych jest większe przy szybkim zwiększaniu dawki oraz u pacjentów z padaczką w wywiadzie. W takich przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki i ewentualne wprowadzenie leczenia przeciwpadaczkowego. Ze względu na ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego należy unikać jednoczesnego stosowania karbamazepiny.¹¹

Inne działania niepożądane ze strony układu nerwowego obejmują:

• Majaczenie (rzadko)
• Późna dyskineza (bardzo rzadko)
• Dyzartria
• Jąkanie
• Objawy pozapiramidowe
• Akatyzja, drżenie, sztywność
• Złośliwy zespół neuroleptyczny
• Zespół niespokojnych nóg

¹²

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

W trakcie leczenia klozapiną, szczególnie w pierwszych tygodniach terapii, może wystąpić częstoskurcz i niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez. Częstość i nasilenie niedociśnienia zależą od szybkości zwiększania dawki. Szczególnie niebezpieczna jest zapaść krążeniowa w wyniku głębokiego niedociśnienia, która może prowadzić do zatrzymania pracy serca lub płuc.¹³

U niektórych pacjentów leczonych klozapiną obserwuje się zmiany w EKG podobne do obserwowanych po innych lekach przeciwpsychotycznych, w tym obniżenie odcinka ST lub spłaszczenie bądź odwrócenie załamków T, które normalizują się po przerwaniu leczenia.¹⁴

Szczególnie niebezpiecznymi powikłaniami kardiologicznymi są:

• Zapalenie mięśnia sercowego – występuje głównie w pierwszych 2 miesiącach leczenia, może być śmiertelne
• Zapalenie osierdzia lub wysięk osierdziowy
• Kardiomiopatia – pojawia się w późniejszym okresie leczenia
• Zawał mięśnia sercowego
• Arytmie

¹⁵

U około 14% przypadków zapalenia mięśnia sercowego współwystępuje eozynofilia, jednak nie wiadomo, czy jest ona wiarygodnym czynnikiem prognostycznym.¹⁶

Objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii obejmują:

• Częstoskurcz utrzymujący się w spoczynku
• Kołatanie serca
• Arytmie
• Bóle w klatce piersiowej
• Objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech)
• Objawy imitujące zawał mięśnia sercowego
• Objawy grypopodobne

¹⁷

Zaburzenia układu oddechowego

Bardzo rzadko podczas stosowania klozapiny może wystąpić depresja oddechowa lub zatrzymanie oddychania, z towarzyszącą zapaścią krążeniową lub bez. Zgłaszano również przypadki aspiracji pokarmu do dróg oddechowych, szczególnie u pacjentów z dysfagią lub w wyniku ostrego przedawkowania.¹⁸

Inne działania niepożądane ze strony układu oddechowego obejmują:

• Zapalenie płuc i zakażenia dolnych dróg oddechowych (rzadko, mogą być śmiertelne)
• Zespół bezdechu sennego
• Wysięk opłucnowy
• Upośledzenie drożności nosa

¹⁹

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często występującymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego są zaparcia i nadmierne wydzielanie śliny. Często obserwuje się także nudności i wymioty.²⁰

Rzadko może wystąpić dysfagia, a bardzo rzadko niedrożność jelit. Opisywano również następujące działania niepożądane:

• Ostre rozdęcie okrężnicy (czasami śmiertelne)
• Zawał/niedokrwienie jelita (czasami śmiertelne)
• Porażenna niedrożność jelita/powstawanie kamieni kałowych
• Powiększenie ślinianek przyusznych
• Biegunka
• Niestrawność/zgaga
• Zapalenie okrężnicy

²¹

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Podczas leczenia klozapiną może wystąpić przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Rzadko obserwuje się zapalenie wątroby i żółtaczkę cholestatyczną.²²

Bardzo rzadkim, ale niezwykle niebezpiecznym powikłaniem jest piorunująca martwica wątroby. W przypadku wystąpienia żółtaczki leczenie klozapiną należy natychmiast przerwać.²³

Inne działania niepożądane dotyczące wątroby to:

• Ostre zapalenie trzustki (zgłaszano rzadko)
• Stłuszczenie wątroby
• Zwłóknienie wątroby
• Marskość wątroby
• Zaburzenia czynności wątroby, mogące prowadzić do niewydolności wątroby, która może zakończyć się zgonem lub wymagać przeszczepu

²⁴

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Częstymi działaniami niepożądanymi ze strony układu moczowego są nietrzymanie moczu i zatrzymanie moczu. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki śródmiąższowego zapalenia nerek. Odnotowano również przypadki niewydolności nerek oraz moczenia nocnego.²⁵

Inne działania niepożądane

Do innych istotnych działań niepożądanych klozapiny należą:

• Łagodna hipertermia, zaburzenia termoregulacji i wydzielania potu
• Złośliwy zespół neuroleptyczny obserwowany u pacjentów przyjmujących klozapinę w monoterapii lub w skojarzeniu z litem lub innymi lekami działającymi na OUN
• Priapizm (bardzo rzadko)
• Wytrysk wsteczny
• Rabdomioliza, osłabienie i skurcze mięśni
• Układowy toczeń rumieniowaty
• Nagły zgon o niewyjaśnionej przyczynie

²⁶

Tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane leku Ayupil (klozapina) z uwzględnieniem częstości ich występowania oraz systemów narządowych, których dotyczą.

²⁷

Postępowanie w przypadku działań niepożądanych

Ze względu na szeroki profil działań niepożądanych, stosowanie klozapiny wymaga szczególnego nadzoru medycznego. Kluczowe elementy postępowania obejmują:

• Obowiązkowe monitorowanie morfologii krwi – regularnie, zwłaszcza w pierwszych 18 tygodniach leczenia, gdy ryzyko agranulocytozy jest najwyższe
• Natychmiastowe przerwanie leczenia w przypadku rozwoju agranulocytozy, żółtaczki, objawów zapalenia mięśnia sercowego czy kardiomiopatii
• Stopniowe zwiększanie dawki w celu zmniejszenia ryzyka niedociśnienia ortostatycznego, napadów drgawkowych i innych działań niepożądanych
• Regularne badania fizykalne i laboratoryjne – EKG, kontrola funkcji wątroby, kontrola stężenia glukozy we krwi
• Wnikliwa obserwacja pacjenta pod kątem objawów zapalenia mięśnia sercowego, szczególnie w pierwszych 2 miesiącach leczenia

²⁸

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych, zwłaszcza ciężkich lub niewymienionych w ulotce, należy zgłosić ten fakt lekarzowi lub farmaceucie. Podejrzewane działania niepożądane należy zgłaszać do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.²⁹