Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania preparatu Ayupil

Preparat Ayupil (klozapina) wymaga szczególnych środków ostrożności podczas stosowania ze względu na profil bezpieczeństwa leku. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące monitorowania leczenia oraz postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.¹

Agranulocytoza – zagrożenia hematologiczne

Klozapina może powodować agranulocytozę, która stanowi poważne powikłanie terapii. Częstość występowania agranulocytozy oraz śmiertelność wśród pacjentów znacznie się zmniejszyła dzięki regularnemu monitorowaniu parametrów morfologii krwi. Ze względu na ryzyko związane z zastosowaniem produktu leczniczego Ayupil, podawanie leku należy ograniczyć do pacjentów, u których:²

• Wskazana jest klozapina zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami
• Na początku leczenia liczba leukocytów jest prawidłowa (liczba WBC ≥3500/mm³ (3,5×10⁹/l) i ANC ≥2000/mm³ (2,0×10⁹/l))
• Możliwe jest dokonywanie regularnych pomiarów parametrów hematologicznych – co tydzień w pierwszych 18 tygodniach leczenia i co najmniej raz na 4 tygodnie w późniejszym okresie

Monitorowanie parametrów morfologii krwi należy prowadzić przez cały czas trwania leczenia oraz przez 4 tygodnie po całkowitym zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Ayupil.³

Badania przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem terapii klozapiną konieczne jest:⁴

• Wykonanie badania krwi
• Zebranie wywiadu i przeprowadzenie badania przedmiotowego
• Pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub nieprawidłowymi wynikami badań serca należy skierować do specjalisty kardiologicznego
• Rozważenie wykonania EKG przed rozpoczęciem leczenia

Przed włączeniem leku należy upewnić się, że u pacjenta wcześniej nie występowały hematologiczne działania niepożądane po klozapinie, które spowodowały konieczność przerwania leczenia. Recepty na lek nie powinny obejmować okresu dłuższego niż czas pomiędzy kolejnymi badaniami krwi.⁵

Monitorowanie liczby białych krwinek (WBC) i całkowitej liczby neutrofili (ANC)

Schemat monitorowania parametrów hematologicznych:⁶

1. W ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia – określenie liczby i wzoru odsetkowego leukocytów
2. Po rozpoczęciu leczenia – cotygodniowa kontrola WBC i ANC przez pierwsze 18 tygodni
3. Po 18 tygodniach – kontrola co najmniej raz na 4 tygodnie przez cały okres leczenia
4. Po zakończeniu leczenia – kontrola przez 4 tygodnie po całkowitym jego zakończeniu

Należy poinformować pacjenta o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów infekcji, gorączki, bólu gardła lub innych objawów grypopodobnych. W takiej sytuacji należy natychmiast oznaczyć liczbę leukocytów i wykonać leukogram.⁷

Postępowanie przy niskich wartościach WBC i ANC

Schemat postępowania w zależności od wyników badań hematologicznych:⁸

Jeśli po zaprzestaniu podawania Ayupil obserwuje się dalsze zmniejszanie wartości WBC poniżej 2000/mm³ (2,0×10⁹/l) lub wartości ANC poniżej 1000/mm³ (1,0×10⁹/l), leczenie tego stanu powinien przejąć doświadczony hematolog.⁹

Przerwanie leczenia klozapiną

Z przyczyn hematologicznych: Pacjentom, u których leczenie przerwano z powodu niedoboru leukocytów lub neutrofili, nie należy ponownie podawać produktu leczniczego Ayupil.¹⁰

Z innych przyczyn:¹¹

• U pacjentów, którzy przyjmowali Ayupil przez ponad 18 tygodni i przerwali leczenie na okres dłuższy niż 3 dni, ale krótszy niż 4 tygodnie – cotygodniowa kontrola WBC i ANC przez 6 tygodni
• Jeśli leczenie przerwano na 4 tygodnie lub dłużej – cotygodniowe monitorowanie przez 18 tygodni, a dawkę należy ponownie ustalić poprzez stopniowe zwiększanie

Inne powikłania hematologiczne

Eozynofilia: W przypadku eozynofilii >3000/mm³ (3,0×10⁹/l) zaleca się przerwanie leczenia. Wznowienie możliwe po spadku liczby eozynofilii <1000/mm³ (1,0x10⁹/l).¹²

Małopłytkowość: Przy liczbie płytek krwi <50 000/mm³ (50x10⁹/l) zaleca się przerwanie leczenia.¹³

Zaburzenia sercowo-naczyniowe podczas terapii klozapiną

Niedociśnienie ortostatyczne i powikłania sercowo-naczyniowe

Podczas leczenia produktem Ayupil może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez. W rzadkich przypadkach może dojść do głębokiej zapaści z zatrzymaniem akcji serca i/lub oddychania. Ryzyko jest większe:¹⁴

• Przy jednoczesnym stosowaniu benzodiazepin lub innych leków psychotropowych
• Podczas rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki, zwłaszcza przy zbyt szybkim jej zwiększaniu
• W rzadkich przypadkach nawet po podaniu pierwszej dawki leku

Z tego względu leczenie produktem Ayupil należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem medycznym. U pacjentów z chorobą Parkinsona niezbędne jest monitorowanie ciśnienia krwi w pozycji stojącej i leżącej w pierwszych tygodniach leczenia.¹⁵

Zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatia

Stosowanie klozapiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego, zwłaszcza w pierwszych dwóch miesiącach leczenia. Zgłaszano również przypadki zapalenia osierdzia/wysięku osierdziowego i kardiomiopatii, z których część zakończyła się zgonem.¹⁶

Zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u których występują:¹⁷

• Utrzymujący się częstoskurcz w spoczynku (zwłaszcza w pierwszych 2 miesiącach leczenia)
• Kołatanie serca, arytmie
• Bóle w klatce piersiowej
• Objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech)
• Objawy imitujące zawał mięśnia sercowego
• Objawy grypopodobne

W przypadku podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii należy niezwłocznie przerwać leczenie produktem Ayupil i skierować pacjenta do kardiologa. Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia po zastosowaniu klozapiny, nie powinni ponownie przyjmować tego leku.¹⁸

U pacjentów z kardiomiopatią związaną z leczeniem klozapiną może rozwinąć się niedomykalność zastawki dwudzielnej, zwykle o łagodnej lub umiarkowanej fali zwrotnej.¹⁹

Inne powikłania sercowo-naczyniowe

Zawał mięśnia sercowego: Po wprowadzeniu klozapiny do obrotu zgłaszano przypadki zawału serca, w tym przypadki zakończone zgonem, choć ustalenie związku przyczynowego było trudne ze względu na współistniejące choroby serca i inne możliwe przyczyny.²⁰

Wydłużenie odstępu QT: Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność u pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub wydłużeniem odstępu QT w rodzinie, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu leków wydłużających odstęp QTc.²¹

Ryzyko zakrzepowo-zatorowe

Stosowanie klozapiny może być związane z chorobą zakrzepowo-zatorową, dlatego należy unikać unieruchomienia pacjentów. Przed i w trakcie leczenia Ayupilem należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i podjąć odpowiednie środki profilaktyczne.²²

Działania naczyniowo-mózgowe

W badaniach klinicznych obserwowano 3-krotnie zwiększone ryzyko zdarzeń naczyniowo-mózgowych w populacji pacjentów z otępieniem leczonych niektórymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Klozapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru mózgu.²³

Działania neurologiczne klozapiny

Napady padaczkowe

Pacjenci z padaczką w wywiadzie wymagają ścisłej obserwacji podczas leczenia produktem Ayupil, ponieważ zgłaszano przypadki drgawek zależnych od dawki leku. W razie wystąpienia napadów dawkę należy zmniejszyć i w razie potrzeby zastosować leki przeciwpadaczkowe.²⁴

Złośliwy zespół neuroleptyczny

W przypadku pojawienia się wysokiej gorączki należy zawsze rozważyć możliwość wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego. Jeśli rozpoznanie się potwierdzi, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Ayupil i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne.²⁵

Ryzyko upadków

Ayupil może powodować drgawki, senność, niedociśnienie ortostatyczne, niestabilność ruchową i zaburzenia równowagi, które mogą prowadzić do upadków, a w konsekwencji do złamań i innych urazów. U pacjentów z czynnikami ryzyka należy przeprowadzić analizę ryzyka upadków przed rozpoczęciem leczenia i powtarzać ją okresowo u pacjentów długotrwale leczonych.²⁶

Działanie przeciwcholinergiczne

Ayupil wykazuje działanie przeciwcholinergiczne, które może powodować działania niepożądane w całym organizmie. Szczególna ostrożność wymagana jest przy:²⁷

• Rozroście gruczołu krokowego
• Jaskrze z wąskim kątem przesączania

Działanie przeciwcholinergiczne Ayupilu może powodować zaburzenia perystaltyki jelit różnego stopnia – od zaparcia do niedrożności jelit, powstawania kamieni kałowych, porażennej niedrożności jelita, ostrego rozdęcia okrężnicy i zawału/niedokrwienia jelita. W rzadkich przypadkach powikłania te mogą prowadzić do zgonu.²⁸

Szczególną ostrożność należy zachować u:²⁹

• Pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wywołujące zaparcia (zwłaszcza o właściwościach przeciwcholinergicznych)
• Osób z chorobami okrężnicy w wywiadzie
• Pacjentów po zabiegach chirurgicznych w dolnej części brzucha

Zaburzenia metaboliczne

Stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym Ayupilu, wiąże się z występowaniem zmian metabolicznych, które mogą zwiększać ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych:³⁰

Hiperglikemia

Podczas leczenia klozapiną zgłaszano przypadki zaburzeń tolerancji glukozy, rozwoju cukrzycy lub pogorszenia stanu pacjentów z cukrzycą. Opisywano również bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii z kwasicą ketonową lub śpiączką hiperosmolarną, w tym przypadki śmiertelne, u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie.³¹

Zalecenia dotyczące monitorowania glikemii:³²

• Pacjenci z rozpoznaną cukrzycą rozpoczynający leczenie – regularne monitorowanie kontroli glikemii
• Pacjenci z czynnikami ryzyka cukrzycy – badanie stężenia glukozy na czczo na początku leczenia i okresowo w trakcie terapii
• Pacjenci z objawami hiperglikemii – badanie stężenia glukozy na czczo

W niektórych przypadkach hiperglikemia ustępowała po odstawieniu leku przeciwpsychotycznego. Należy rozważyć przerwanie leczenia klozapiną u pacjentów, u których leczenie hiperglikemii okazało się nieskuteczne.³³

Dyslipidemia

U pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym Ayupilem, obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów. Zaleca się kontrolę kliniczną lipidów na początku leczenia i okresowe monitorowanie w trakcie terapii.³⁴

Zwiększenie masy ciała

Po zastosowaniu atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym Ayupilu, obserwowano zwiększenie masy ciała. Zaleca się regularne monitorowanie masy ciała pacjentów.³⁵

Efekty z odbicia i działania po przerwaniu leczenia

W razie nagłego przerwania leczenia klozapiną obserwowano reakcje związane z odstawieniem leku, dlatego zaleca się stopniowe odstawianie. Jeśli konieczne jest nagłe przerwanie leczenia (np. z powodu leukopenii), należy obserwować pacjenta pod kątem nawrotu objawów psychotycznych i objawów cholinergicznych z odbicia, takich jak:³⁶

• Obfite pocenie się
• Bóle głowy
• Nudności
• Wymioty
• Biegunka

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Pacjenci ze współistniejącymi, stabilnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą przyjmować Ayupil, jednak wymagają regularnego monitorowania prób wątrobowych. Badania należy przeprowadzać u pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią objawy sugerujące zaburzenia czynności wątroby (nudności, wymioty, jadłowstręt).³⁷

Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie wartości prób wątrobowych (>3x górna granica normy) lub żółtaczka, leczenie Ayupilem należy przerwać. Wznowienie możliwe jest wyłącznie po normalizacji wyników, z koniecznością ścisłego monitorowania czynności wątroby.³⁸

Pacjenci w wieku 60 lat i starsi

U pacjentów w wieku podeszłym zaleca się rozpoczynanie leczenia od mniejszych dawek. W tej grupie wiekowej podczas terapii Ayupilem mogą częściej wystąpić:³⁹

• Niedociśnienie ortostatyczne
• Częstoskurcz (zwłaszcza u osób z zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego)
• Nasilone działania przeciwcholinergiczne (zatrzymanie moczu, zaparcia)

Dane z badań obserwacyjnych wskazują na zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem leczonych lekami przeciwpsychotycznymi. Ayupil nie jest zatwierdzony do leczenia otępienia związanego z zaburzeniami zachowania.⁴⁰

Fenyloketonuria

Ayupil tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej zawierają aspartam, będący źródłem fenyloalaniny, która może być szkodliwa dla osób z fenyloketonurią.⁴¹