Właściwości farmakokinetyczne izotretynoiny

Izotretynoina, jako substancja czynna preparatu Axotret, wykazuje unikalne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jej dystrybucję, metabolizm i eliminację w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych tego związku.¹

Wchłanianie izotretynoiny

Wchłanianie izotretynoiny z przewodu pokarmowego charakteryzuje się zmienną farmakokinetyką, jednak zachowana jest liniowa zależność od dawki w zakresie stężeń terapeutycznych. Nie określono dokładnie całkowitej biodostępności leku ze względu na brak dożylnej postaci izotretynoiny przeznaczonej do stosowania u ludzi. Ekstrapolacja wyników badań przeprowadzonych na psach sugeruje, że biodostępność ogólnoustrojowa jest niewielka i zmienna.²

Istotnym czynnikiem wpływającym na biodostępność jest obecność pokarmu – przyjmowanie izotretynoiny podczas posiłku zwiększa jej biodostępność dwukrotnie w porównaniu do podawania na czczo. Jest to kluczowa informacja z punktu widzenia optymalizacji terapii.³

Dystrybucja izotretynoiny w organizmie

Po wchłonięciu izotretynoina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – w 99,9% wiąże się głównie z albuminami. Objętość dystrybucji u człowieka nie została dokładnie określona z powodu braku dożylnej postaci leku.⁴

Dane dotyczące przenikania izotretynoiny do tkanek u ludzi są ograniczone. Wiadomo jednak, że stężenie substancji w naskórku jest o połowę niższe niż w surowicy krwi, co jest istotną informacją z punktu widzenia leczenia chorób skóry. Ze względu na słabą penetrację do erytrocytów, stężenie izotretynoiny w osoczu jest około 1,7 razy większe niż w pełnej krwi.⁵

Metabolizm izotretynoiny

Po doustnym podaniu izotretynoiny, w osoczu krwi można zidentyfikować trzy główne metabolity:

• 4-oksoizotretynoinę
• tretynoinę (kwas all-trans-retynowy)
• 4-oksotretynoinę

Badania in vitro potwierdziły aktywność biologiczną wszystkich tych metabolitów. Szczególnie istotna jest rola 4-oksoizotretynoiny, która – jak wykazano w badaniach klinicznych – stanowi ważny element aktywności biologicznej izotretynoiny, przyczyniając się do zmniejszenia wydzielania łoju, mimo że nie wpływa na stężenie izotretynoiny i tretynoiny w osoczu.⁶

Wśród mniej istotnych metabolitów wymienia się glukuronidy. Głównym metabolitem jest 4-oksoizotretynoina, której stężenie w osoczu w stanie równowagi stężeń jest 2,5 razy większe niż stężenie związku macierzystego.⁷

Warto podkreślić, że metabolizm tretynoiny jest ściśle powiązany z metabolizmem izotretynoiny. Obie substancje ulegają wzajemnym odwracalnym przemianom jedna w drugą (interkonwersja). Szacuje się, że 20-30% dawki izotretynoiny podlega procesowi izomeryzacji.⁸

Krążenie jelitowo-wątrobowe prawdopodobnie odgrywa znaczącą rolę w farmakokinetyce izotretynoiny u ludzi. Badania metabolizmu in vitro wskazują, że w przekształcaniu izotretynoiny do 4-oksoizotretynoiny i tretynoiny uczestniczy szereg enzymów z rodziny cytochromu P450 (CYP), przy czym żaden z nich nie wykazuje dominującej roli. Co istotne, sama izotretynoina i jej metabolity nie wywierają znaczącego wpływu na aktywność enzymów CYP.⁹

Eliminacja izotretynoiny

Po doustnym podaniu izotretynoiny znakowanej radioizotopem, stwierdzono, że lek jest wydalany w podobnych proporcjach z moczem i kałem. U pacjentów z trądzikiem średni okres półtrwania niezmienionej izotretynoiny w końcowej fazie eliminacji wynosi około 19 godzin. Dla głównego metabolitu – 4-oksoizotretynoiny – okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji jest dłuższy i wynosi średnio 29 godzin.¹⁰

Istotnym aspektem farmakokinetyki izotretynoiny jest fakt, że jest ona retynoidem występującym fizjologicznie w organizmie. Po zakończeniu terapii, w ciągu około dwóch tygodni, stężenie izotretynoiny wraca do poziomu charakterystycznego dla endogennych retynoidów.¹¹

Farmakokinetyka izotretynoiny w szczególnych grupach pacjentów

Ze względu na fakt, że stosowanie izotretynoiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane, dane dotyczące farmakokinetyki leku w tej grupie pacjentów są ograniczone. Natomiast w przypadku pacjentów z niewydolnością nerek nie zaobserwowano istotnego zmniejszenia klirensu osoczowego zarówno izotretynoiny, jak i jej głównego metabolitu – 4-oksoizotretynoiny.¹²

Parametry farmakokinetyczne izotretynoiny – zestawienie