Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Axotret

Axotret (izotretynoina) wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności podczas stosowania ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane. Personel medyczny powinien dokładnie ocenić ryzyko i korzyści wynikające z terapii przed jej wdrożeniem oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia.¹

Teratogenność i warunki Programu Zapobiegania Ciąży

Izotretynoina jest lekiem o silnym działaniu teratogennym u ludzi, powodującym często występujące ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Z tego powodu stosowanie Axotretu jest bezwzględnie przeciwwskazane u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione zostały wszystkie warunki Programu Zapobiegania Ciąży.²

Program Zapobiegania Ciąży obejmuje ścisłe warunki, które muszą być spełnione przed zastosowaniem leku u kobiet w wieku rozrodczym:³

• Leczenie jest stosowane tylko w ciężkich postaciach trądziku (jak trądzik guzkowy lub skupiony, lub trądzik z ryzykiem powstawania trwałych blizn), które są oporne na odpowiednio przeprowadzone standardowe leczenie działającymi ogólnie lekami przeciwbakteryjnymi i lekami stosowanymi miejscowo⁴
• Pacjentka musi być świadoma i rozumieć ryzyko teratogennego działania leku⁵
• Pacjentka musi rozumieć konieczność ścisłej comiesięcznej obserwacji medycznej⁶
• Pacjentka musi stosować skuteczną, nieprzerywaną antykoncepcję przez 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie trwania leczenia i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Wymagane jest stosowanie co najmniej jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji (niezależnej od użytkownika) lub dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji zależnych od użytkownika⁷
• Indywidualne uwarunkowania pacjentki muszą być wzięte pod uwagę przy wyborze metody antykoncepcji, z zapewnieniem zaangażowania pacjentki⁸
• Pacjentka musi stosować antykoncepcję nawet w przypadku braku miesiączki⁹
• Pacjentka musi być świadoma potencjalnych konsekwencji zajścia w ciążę i rozumieć konieczność natychmiastowej konsultacji medycznej w przypadku ryzyka ciąży¹⁰
• Pacjentka musi akceptować regularne testy ciążowe przed, w trakcie i po leczeniu¹¹
• Pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem izotretynoiny¹²

Powyższe warunki dotyczą również kobiet, które nie są aktywne seksualnie, chyba że lekarz uzna, że nie istnieje ryzyko zajścia w ciążę.¹³

Obowiązki lekarza przepisującego Axotret

Lekarz przepisujący izotretynoinę musi upewnić się, że:¹⁴

• Pacjentka przestrzega wymagań dotyczących zapobiegania ciąży i potwierdza ich zrozumienie¹⁵
• Pacjentka potwierdza zapoznanie się z wymienionymi wymaganiami¹⁶
• Pacjentka rozumie konieczność konsekwentnego i prawidłowego stosowania antykoncepcji¹⁷
• Uzyskano ujemny wynik testu ciążowego przed, w trakcie i po 1 miesiącu od zakończenia leczenia, a wyniki są udokumentowane¹⁸

W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia, terapia musi być natychmiast przerwana, a pacjentkę należy skierować do specjalisty doświadczonego w badaniu teratogenności.¹⁹ Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę po zakończeniu leczenia, istnieje wysokie ryzyko ciężkich wad rozwojowych płodu. Ryzyko to utrzymuje się do czasu całkowitej eliminacji produktu, czyli do jednego miesiąca po zakończeniu leczenia.²⁰

Antykoncepcja podczas terapii izotretynoiną

Pacjentkom należy przekazać wyczerpujące informacje dotyczące zapobiegania ciąży. W razie potrzeby należy skierować je po poradę do specjalisty w zakresie antykoncepcji.²¹

Pacjentki, które mogą zajść w ciążę, muszą stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną (niezależną od użytkownika) metodę antykoncepcji lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji zależne od użytkownika przez:²²

• co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia
• w trakcie całego leczenia
• 1 miesiąc po zakończeniu leczenia

Metody antykoncepcji muszą być stosowane nawet w przypadku braku miesiączek. Przy wyborze metody należy uwzględnić indywidualne uwarunkowania pacjentki, aby zapewnić jej zaangażowanie i stosowanie się do zaleceń.²³

Testy ciążowe podczas terapii izotretynoiną

Zgodnie z lokalną praktyką, zalecane jest przeprowadzanie nadzorowanych przez personel medyczny testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mlU/ml:²⁴

1. Przed rozpoczęciem terapii – test ciążowy powinien być wykonany co najmniej miesiąc po rozpoczęciu stosowania antykoncepcji oraz krótko (optymalnie kilka dni) przed pierwszym przepisaniem leku. Test ma na celu wykluczenie ciąży przed rozpoczęciem leczenia.²⁵
2. Wizyty kontrolne – powinny odbywać się regularnie, optymalnie co miesiąc. Konieczność przeprowadzania comiesięcznych testów ciążowych należy ustalić zgodnie z lokalnymi praktykami, uwzględniając aktywność seksualną pacjentki, historię cykli miesiączkowych (zaburzenia, nieregularności, brak miesiączek) oraz metodę antykoncepcji. Testy ciążowe należy wykonać w dniu wizyty lub w ciągu 3 dni przed wizytą.²⁶
3. Zakończenie leczenia – test ciążowy należy wykonać miesiąc po zakończeniu leczenia.²⁷

Ograniczenia dotyczące przepisywania i wydawania leku

Kobietom w wieku rozrodczym należy optymalnie przepisywać Axotret w ilości ograniczonej do 30 dni leczenia. Pozwala to na regularne odbywanie wizyt kontrolnych, w tym wykonywanie testów ciążowych i monitorowanie pacjentki.²⁸

Najlepiej, aby wykonanie testu ciążowego, wypisanie recepty i jej realizacja nastąpiły tego samego dnia.²⁹ Comiesięczne wizyty kontrolne umożliwiają regularne monitorowanie i wykonywanie testów ciążowych oraz potwierdzenie, że pacjentka nie jest w ciąży przed otrzymaniem kolejnego cyklu kuracji.³⁰

Zalecenia dla pacjentów płci męskiej

Dostępne dane wskazują, że poziom ekspozycji matki na izotretynoinę zawartą w spermie pacjentów przyjmujących Axotret nie jest wystarczająco wysoki, aby stwarzać ryzyko teratogennego działania.³¹ Pacjenci płci męskiej nie powinni dzielić się lekiem z innymi osobami, szczególnie z kobietami.³²

Dodatkowe środki ostrożności

• Pacjenci nie powinni przekazywać leku innym osobom i powinni zwrócić niewykorzystane kapsułki farmaceucie po zakończeniu leczenia³³
• Pacjenci nie powinni być dawcami krwi w trakcie terapii oraz przez 1 miesiąc po jej zakończeniu ze względu na potencjalne zagrożenie dla płodu w przypadku transfuzji krwi dla kobiety w ciąży³⁴

Materiały edukacyjne

Przedstawiciel podmiotu odpowiedzialnego udostępnia materiały edukacyjne mające na celu:³⁵

• zwiększenie skuteczności ostrzeżeń o teratogenności izotretynoiny
• udzielenie porad na temat antykoncepcji przed rozpoczęciem terapii
• poinformowanie o konieczności przeprowadzania testów ciążowych

Wszyscy pacjenci, zarówno kobiety jak i mężczyźni, powinni otrzymać od lekarza wyczerpujące informacje o ryzyku teratogennym oraz o metodach zapobiegania ciąży określonych w Programie Zapobiegania Ciąży.³⁶

Zaburzenia psychiczne związane z leczeniem izotretynoiną

U pacjentów leczonych izotretynoiną zgłaszano następujące zaburzenia psychiczne:³⁷

• depresja
• nasilenie się depresji
• lęk
• skłonność do agresji
• wahania nastroju
• objawy psychotyczne
• bardzo rzadko: myśli samobójcze, próby samobójcze i samobójstwa

Szczególna ostrożność konieczna jest u pacjentów z depresją w wywiadzie. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani pod kątem występowania objawów depresji i w razie konieczności kierowani na odpowiednie leczenie.³⁸ Należy pamiętać, że przerwanie podawania izotretynoiny może nie być wystarczające do złagodzenia objawów – może być konieczna dalsza ocena psychiatryczna lub psychologiczna.³⁹

Pomocne może być poinformowanie rodziny lub przyjaciół pacjenta o możliwości wystąpienia objawów zaburzeń psychicznych, co ułatwi wczesne rozpoznanie pogorszenia stanu zdrowia psychicznego.⁴⁰

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej podczas leczenia izotretynoiną

Na początku terapii izotretynoiną może wystąpić zaostrzenie objawów trądziku, które zazwyczaj ustępuje po 7-10 dniach dalszego leczenia. W większości przypadków nie jest konieczna zmiana dawkowania.⁴¹

W trakcie leczenia Axotretem należy:⁴²

• Unikać ekspozycji na intensywne promieniowanie słoneczne lub promieniowanie ultrafioletowe
• W razie konieczności stosować produkty z filtrami UV o wartości co najmniej SPF 15
• Unikać agresywnej chemicznej dermabrazji i leczenia skóry laserem podczas terapii oraz przez 5-6 miesięcy po jej zakończeniu, ze względu na ryzyko powstawania blizn o nietypowym umiejscowieniu oraz rzadziej pozapalnych przebarwień lub odbarwień⁴³
• Zaniechać depilacji z użyciem wosku przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, ze względu na ryzyko zerwania naskórka⁴⁴
• Unikać jednoczesnego stosowania miejscowych leków keratolitycznych i produktów złuszczających stosowanych w leczeniu trądziku, które mogą powodować nadmierne podrażnienie skóry⁴⁵

Pacjentom od początku leczenia zaleca się stosowanie maści lub kremów nawilżających oraz balsamów do ust, ponieważ izotretynoina powoduje wysuszenie skóry i ust.⁴⁶

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych związanych ze stosowaniem izotretynoiny, takich jak:⁴⁷

• rumień wielopostaciowy
• zespół Stevensa-Johnsona
• martwica toksyczno-rozpływna naskórka

Ponieważ reakcje te mogą być trudne do odróżnienia od innych reakcji skórnych związanych ze stosowaniem leku, pacjenci powinni być poinformowani o możliwych objawach i uważnie monitorowani. W przypadku podejrzenia ciężkiej reakcji skórnej leczenie izotretynoiną należy przerwać.⁴⁸

Reakcje alergiczne podczas leczenia izotretynoiną

W trakcie terapii Axotretem opisywano:⁴⁹

• Rzadkie przypadki reakcji anafilaktycznych (niektóre po wcześniejszym miejscowym stosowaniu retynoidów)
• Niezbyt częste skórne reakcje alergiczne
• Ciężkie przypadki alergicznego zapalenia naczyń, często z plamicą (siniaki i czerwone plamy) w obrębie kończyn oraz z innymi objawami pozaskórnymi

W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych należy przerwać leczenie i starannie obserwować pacjenta.⁵⁰

Zaburzenia oka podczas leczenia izotretynoiną

Stosowanie izotretynoiny może powodować następujące zaburzenia okulistyczne:⁵¹

• Suchość oczu (może być łagodzona stosowaniem maści nawilżającej lub preparatu zastępującego łzy)⁵²
• Zmętnienie rogówki
• Pogorszenie widzenia w ciemnościach
• Zapalenie rogówki
• Nietolerancja soczewek kontaktowych (pacjent może wymagać noszenia okularów w trakcie leczenia)⁵³

Większość tych zaburzeń ustępuje po przerwaniu leczenia, jednak notowano przypadki suchości oczu, która utrzymywała się po zakończeniu terapii.

Opisywano również przypadki niedowidzenia o zmroku, które u niektórych pacjentów pojawiało się nagle.⁵⁴ Pacjenci z zaburzeniami widzenia powinni być skierowani do okulisty. W niektórych przypadkach konieczne może być przerwanie stosowania izotretynoiny.⁵⁵

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

U pacjentów leczonych izotretynoiną opisywano następujące objawy:⁵⁶

• Bóle mięśni
• Bóle stawów
• Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy krwi, szczególnie u osób wykonujących intensywny wysiłek fizyczny

Po kilkuletnim stosowaniu izotretynoiny w bardzo dużych dawkach w leczeniu zaburzeń rogowacenia obserwowano zmiany kostne, w tym:⁵⁷

• Przedwczesne zarastanie chrząstek nasadowych
• Przerost kości
• Zwapnienia w ścięgnach i więzadłach

Należy zaznaczyć, że w tej grupie pacjentów stosowano znacznie większe dawki, dłuższy czas leczenia i większe dawki skumulowane, w porównaniu do dawek stosowanych w leczeniu trądziku.⁵⁸

U pacjentów narażonych na izotretynoinę notowano zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych. W celu odróżnienia tego zapalenia od innych przyczyn bólu pleców może być konieczna dalsza ocena obejmująca badania obrazowe, takie jak rezonans magnetyczny.⁵⁹ W przypadkach odnotowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu, objawy związane z zapaleniem stawów krzyżowo-biodrowych słabły po przerwaniu stosowania Axotretu i zastosowaniu odpowiedniego leczenia.⁶⁰

Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe

Opisano przypadki łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego podczas stosowania izotretynoiny, przy czym część dotyczyła pacjentów przyjmujących jednocześnie tetracykliny.⁶¹

Objawy przedmiotowe i podmiotowe łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego obejmują:⁶²

• Ból głowy
• Nudności i wymioty
• Zaburzenia widzenia
• Obrzęk tarczy nerwu wzrokowego

Pacjenci, u których pojawia się łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, muszą natychmiast zaprzestać leczenia izotretynoiną.⁶³

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Należy kontrolować aktywność enzymów wątrobowych:⁶⁴

• przed rozpoczęciem leczenia
• po upływie 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia
• a następnie co 3 miesiące, chyba że wskazania kliniczne wymagają częstszego monitorowania

Podczas stosowania izotretynoiny opisywano przemijające i odwracalne zwiększenie aktywności aminotransferaz. W wielu przypadkach wartości te mieściły się w zakresie prawidłowych wartości i podczas leczenia powracały do wartości początkowych.⁶⁵

Jeśli jednak dojdzie do utrzymującego się i klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia izotretynoiną.⁶⁶

Niewydolność nerek a stosowanie izotretynoiny

Zaburzenia czynności nerek i niewydolność nerek nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne izotretynoiny. Dlatego produkt leczniczy można stosować u pacjentów z niewydolnością nerek.⁶⁷

Zaleca się jednak rozpoczynanie leczenia od mniejszej dawki i stopniowe zwiększanie jej do maksymalnej dawki tolerowanej przez pacjenta.⁶⁸

Metabolizm lipidów podczas leczenia izotretynoiną

Należy kontrolować stężenia lipidów w surowicy (na czczo):⁶⁹

• przed rozpoczęciem leczenia
• po upływie 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia
• a następnie co 3 miesiące, chyba że wskazania kliniczne wymagają częstszego monitorowania

Zwiększone stężenia lipidów zazwyczaj powracają do wartości prawidłowych po zmniejszeniu dawki lub zakończeniu terapii, a także może wystąpić odpowiedź na zmianę diety.⁷⁰

Opisywano związek między stosowaniem izotretynoiny a zwiększeniem stężeń trójglicerydów w osoczu. Należy zaprzestać leczenia, jeżeli nie udaje się ustabilizować hipertrójglicerydemii do osiągnięcia odpowiedniego stężenia trójglicerydów w osoczu lub gdy występują objawy zapalenia trzustki.⁷¹

Stężenia trójglicerydów ponad 800 mg/dl lub 9 mmol/l mogą wystąpić w przebiegu ostrego zapalenia trzustki, które może prowadzić do zgonu.⁷²

Zaburzenia żołądka i jelit podczas leczenia izotretynoiną

Stosowanie izotretynoiny wiązało się z wystąpieniem zapalnych chorób jelit (w tym choroby Leśniowskiego-Crohna) u pacjentów bez zaburzeń jelitowych w wywiadzie.⁷³ W razie wystąpienia ciężkiej biegunki (krwotocznej) należy natychmiast zaprzestać leczenia izotretynoiną.⁷⁴

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka

U pacjentów z czynnikami ryzyka stosujących izotretynoinę może być konieczne częstsze monitorowanie:⁷⁵

• Pacjenci z cukrzycą
• Pacjenci z otyłością
• Osoby nadużywające alkoholu
• Pacjenci z zaburzeniami metabolizmu lipidów

U tych pacjentów zaleca się częstsze kontrolowanie stężeń lipidów w surowicy i/lub stężenia glukozy we krwi. W trakcie leczenia izotretynoiną opisywano zwiększone stężenia glukozy we krwi na czczo oraz nowe przypadki cukrzycy.⁷⁶

Dodatkowe informacje dotyczące składu produktu

Produkt leczniczy Axotret zawiera małe ilości etanolu (alkoholu), mniej niż 100 mg na dawkę.⁷⁷

Produkt leczniczy Axotret zawiera olej sojowy i nie powinien być stosowany u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na orzeszki ziemne albo soję.⁷⁸