Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku AVASART

Walsartan, jako główna substancja czynna produktu leczniczego AVASART 80 mg tabletki powlekane, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji na temat bezpieczeństwa jego stosowania. Badania te obejmowały standardowe analizy farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, farmakologii ogólnej, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego. Dane uzyskane z tych badań nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka¹.

Toksyczność reprodukcyjna i wpływ na rozwój potomstwa

W badaniach na szczurach zaobserwowano, że podawanie walsartanu w dawkach toksycznych dla matki (600 mg/kg mc./dobę) w okresie późnej ciąży i podczas laktacji prowadziło do istotnych zaburzeń rozwojowych u potomstwa. Skutki te obejmowały:²

• Zmniejszony wskaźnik przeżywalności
• Mniejszy przyrost masy ciała
• Opóźnienie rozwoju, w tym opóźnione oddzielenie małżowiny usznej i opóźnione otwarcie kanału słuchowego

Warto podkreślić, że dawki stosowane w tych badaniach (600 mg/kg mc./dobę) były około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała, przy założeniu doustnego przyjmowania 320 mg walsartanu na dobę przez pacjenta o masie ciała 60 kg³.

Wpływ na układ krwiotwórczy i funkcje nerek

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa zaobserwowano, że podawanie walsartanu w dużych dawkach (od 200 do 600 mg/kg mc./dobę) wywoływało istotne zmiany hematologiczne i nerkowe u badanych zwierząt. U szczurów odnotowano⁴:

• Zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek, w tym obniżenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu
• Zmiany w hemodynamice nerek obejmujące:
  • Nieznacznie zwiększone stężenie mocznika w osoczu
  • Rozrost kanalików nerkowych
  • Bazofilię (u samców)

Należy zaznaczyć, że dawki stosowane w tych badaniach (200 do 600 mg/kg mc./dobę) były około 6-krotnie do 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała, przy założeniu doustnego przyjmowania 320 mg walsartanu na dobę przez pacjenta o masie ciała 60 kg⁵.

Zmiany obserwowane u małp szerokonosych

W badaniach na małpach szerokonosych, przy stosowaniu dawek podobnych do tych podawanych szczurom, zaobserwowano zmiany zbliżone do występujących u szczurów, jednak o większym nasileniu, szczególnie w obrębie nerek. U małp szerokonosych zmiany te rozwinęły się w nefropatię, której towarzyszyło zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w osoczu⁶.

Przerost komórek aparatu przykłębuszkowego

U obu badanych gatunków zwierząt (szczury i małpy szerokonose) zaobserwowano przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Stwierdzono, że wszystkie zaobserwowane zmiany były rezultatem farmakologicznego działania walsartanu, które powodowało długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze. Efekt ten był szczególnie wyraźny u małp szerokonosych⁷.

Istotne jest podkreślenie, że przerost komórek aparatu przykłębuszkowego obserwowany w badaniach przedklinicznych nie ma prawdopodobnie znaczenia klinicznego przy stosowaniu walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych⁸.