Właściwości farmakodynamiczne
Avasart 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne walsartanu – wprowadzenie

Walsartan, będący składnikiem aktywnym produktu Avasart 80 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09CA03). Jest to substancja aktywna po podaniu doustnym, charakteryzująca się silnym i specyficznym działaniem antagonistycznym w stosunku do receptora angiotensyny II. Wykazuje wysoką wybiórczość wobec podtypu receptora AT1, który jest odpowiedzialny za mediowanie znanych efektów fizjologicznych angiotensyny II w organizmie.¹

Zablokowanie receptora AT1 przez walsartan powoduje zwiększenie stężenia angiotensyny II w osoczu, co może prowadzić do stymulacji niezablokowanego receptora AT2. Receptor AT2 wydaje się działać antagonistycznie w stosunku do działania receptora AT1, co stanowi interesujący mechanizm kompensacyjny. Warto podkreślić, że walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 i charakteryzuje się około 20 000 razy większym powinowactwem do receptora AT1 niż do receptora AT2.²

Istotną właściwością farmakodynamiczną walsartanu jest brak wpływu na inne receptory hormonalne lub kanały jonowe, które odgrywają rolę w regulacji sercowo-naczyniowej. Ponadto walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE, znanej również jako kininaza II), która odpowiada za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II oraz powoduje rozpad bradykininy.³

Przewaga walsartanu nad inhibitorami ACE w kontekście działań niepożądanych

Brak wpływu na aktywność ACE oraz brak nasilania działania bradykininy lub substancji P przekłada się na niskie prawdopodobieństwo wystąpienia suchego kaszlu, który jest częstym działaniem niepożądanym inhibitorów ACE. W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorami ACE wykazano znamiennie mniejszą częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących inhibitory ACE (7,9%) (P<0,05).<sup data-drug="Avasart" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Z uwagi na brak wpływu na ACE i brak nasilania działania bradykininy lub substancji P, prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu przy stosowaniu antagonistów receptora angiotensyny II jest niewielkie. W badaniach klinicznych, w których walsartan był porównywany z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza (P4

Co więcej, w badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie podczas leczenia inhibitorami ACE, tylko 19,5% osób otrzymujących walsartan i 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne doświadczyło kaszlu, w porównaniu z aż 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (P<0,05). Ta znacząca różnica potwierdza przewagę walsartanu w zakresie profilu bezpieczeństwa w odniesieniu do tego specyficznego działania niepożądanego.<sup data-drug="Avasart" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w trakcie leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie 19,5% osób otrzymujących walsartan i 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne skarżyło się na występowanie kaszlu w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (P5

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu

Podawanie produktu Avasart pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutecznie obniża ciśnienie tętnicze krwi, co następuje bez wpływu na częstość tętna. Jest to istotna właściwość farmakodynamiczna, szczególnie u pacjentów, u których nie jest pożądane zmniejszenie częstości akcji serca.⁶

Dynamika działania przeciwnadciśnieniowego

Profil czasowy działania walsartanu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Początek działania przeciwnadciśnieniowego – występuje w ciągu 2 godzin od podania pojedynczej dawki doustnej
• Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi – osiągane w ciągu 4-6 godzin
• Czas utrzymywania się działania – 24 godziny od przyjęcia dawki

⁷

Podczas wielokrotnego podawania walsartanu, działanie przeciwnadciśnieniowe staje się wyraźnie zauważalne już w ciągu 2 tygodni terapii, a maksymalny efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się przez cały okres długotrwałego leczenia. Ta właściwość pozwala na stabilne i przewidywalne działanie leku podczas terapii przewlekłej.⁸

Efektywność leczenia skojarzonego

Leczenie skojarzone walsartanu z hydrochlorotiazydem znacząco zwiększa efekt przeciwnadciśnieniowy produktu Avasart, co stanowi istotną opcję terapeutyczną u pacjentów, którzy nie osiągają satysfakcjonującej kontroli ciśnienia tętniczego w monoterapii.⁹

Warto podkreślić, że nagłe odstawienie produktu Avasart nie było związane z występowaniem nadciśnienia z odbicia (tzw. efekt rebound) ani innymi klinicznymi zdarzeniami niepożądanymi, co świadczy o korzystnym profilu bezpieczeństwa leku, szczególnie w przypadku nieplanowanego przerwania leczenia.¹⁰

Wpływ walsartanu na wydalanie albumin w moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2

Szczególnie istotne właściwości farmakodynamiczne walsartanu wykazano u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i <a href="/tag/mikroalbuminuria/” title=”mikroalbuminuria” class=”to-tag” data-termid=”19035″>mikroalbuminurią. Badania kliniczne potwierdziły, że walsartan skutecznie zmniejsza wydalanie albumin w moczu (UAE) u tych pacjentów.¹¹

Badanie MARVAL

W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniono wpływ walsartanu (80-160 mg/dobę) na redukcję wydalania albumin w moczu w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2. Charakterystyka populacji badanej:

• Średnia wieku: 58 lat
• Płeć: 265 mężczyzn
• Mikroalbuminuria: walsartan – 58 μg/min; amlodypina – 55,4 μg/min
• Ciśnienie krwi: prawidłowe lub wysokie
• Czynność nerek: zachowana (stężenie kreatyniny we krwi <120 μmol/l)

<sup data-drug="Avasart" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniono zmniejszanie wydalania albumin w moczu (UAE) podczas leczenia walsartanem (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem krwi oraz z zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi 12

Po 24 tygodniach terapii wydalanie albumin w moczu (UAE) zmniejszyło się o 42% (–24,2 μg/min; 95% przedział ufności: –40,4 do –19,1) u pacjentów leczonych walsartanem i jedynie o około 3% (–1,7 μg/min; 95% przedział ufności: –5,6 do 14,9) u pacjentów leczonych amlodypiną (p<0,001). Ta znacząca różnica wystąpiła pomimo podobnych wskaźników zmniejszenia ciśnienia krwi w obu grupach, co wskazuje na dodatkowe, niezależne od obniżenia ciśnienia tętniczego, nefroprotekcyjne właściwości walsartanu.<sup data-drug="Avasart" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p13

Badanie DROP

W badaniu DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) dokonano dalszej oceny skuteczności walsartanu w zmniejszaniu wydalania albumin w moczu u 391 pacjentów z bardziej zaawansowanymi zaburzeniami. Charakterystyka populacji badanej:

• Nadciśnienie tętnicze: ciśnienie krwi ≥150/88 mmHg
• Cukrzyca typu 2
• Albuminuria: średnia 102 μg/min (zakres 20-700 μg/min)
• Zachowana czynność nerek: średnie stężenie kreatyniny w surowicy ≤80 μmol/l

¹⁴

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do trzech grup dawkowania walsartanu (160, 320 i 640 mg/dobę), a następnie leczeni przez okres 30 tygodni. Głównym celem badania było ustalenie optymalnej dawki walsartanu w zakresie zmniejszania UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.¹⁵

Po 30 tygodniach zaobserwowano znamienne zmniejszenie procentowe UAE w stosunku do poziomu początkowego:

• Walsartan 160 mg: redukcja o 36% (95% przedział ufności: 22% do 47%)
• Walsartan 320 mg: redukcja o 44% (95% przedział ufności: 31% do 54%)

Wyniki te doprowadziły do konkluzji, że dawka 160-320 mg walsartanu powoduje klinicznie istotne zmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2, co potwierdza nefroprotekcyjny potencjał leku.¹⁶

Wpływ walsartanu w niewydolności serca

Badanie Val-HeFT

Badanie Val-HeFT było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem klinicznym, które porównywało wpływ walsartanu z placebo na chorobowość i umieralność u 5010 pacjentów z niewydolnością serca otrzymujących standardowe leczenie. Charakterystyka populacji badanej obejmowała:

• Klasa niewydolności serca wg NYHA: 62% klasa II, 36% klasa III i 2% klasa IV
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF): <40%
• Średnica wewnętrzna lewej komory w czasie rozkurczu (LVIDD): >2,9 cm/m²

<sup data-drug="Avasart" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie Val-HeFT było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem klinicznym porównującym walsartan z placebo pod względem chorobowości i umieralności u 5010 pacjentów z niewydolnością serca (62% klasa II, 36% klasa III i 2% klasa IV wg NYHA) otrzymujących standardowe leczenie, z frakcją wyrzutową lewej komory LVEF 2,9 cm/m2.”>17

Standardowa terapia stosowana w badaniu składała się z:

• Inhibitorów ACE: 93% pacjentów
• Leków moczopędnych: 86% pacjentów
• Digoksyny: 67% pacjentów
• Leków blokujących receptory β-adrenergiczne: 36% pacjentów

Średni okres obserwacji chorych wyniósł prawie dwa lata, a średnia dobowa dawka walsartanu w badaniu Val-HeFT wynosiła 254 mg.¹⁸

W badaniu wykorzystano dwa pierwszorzędowe punkty końcowe:

1. Umieralność z jakiejkolwiek przyczyny (czas przeżycia)
2. Złożony punkt umieralności i chorobowości w niewydolności serca (czas do pierwszego incydentu chorobowego) zdefiniowany jako:
   • Śmierć
   • Nagła śmierć z reanimacją
   • Hospitalizacja z powodu niewydolności serca
   • Podawanie dożylne leków inotropowych lub rozszerzających naczynia przez co najmniej 4 godziny bez hospitalizacji

¹⁹

Wyniki badania Val-HeFT

Wyniki badania Val-HeFT wykazały, że umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie leczonej walsartanem (19,7%) i otrzymującej placebo (19,4%). Natomiast podstawową korzyścią terapeutyczną było znaczące zmniejszenie o 27,5% (95% przedział ufności: 17% do 37%) ryzyka pierwszej hospitalizacji związanej z niewydolnością serca (13,9% w grupie walsartanu vs 18,5% w grupie placebo).²⁰

Interesujący efekt zaobserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie skojarzone trzema lekami: inhibitorem ACE, lekiem blokującym receptory β-adrenergiczne i walsartanem. W tej podgrupie wyniki wskazywały na wyższość placebo – złożony punkt końcowy umieralności i chorobowości wynosił 21,9% w grupie otrzymującej placebo i 25,4% w grupie leczonej walsartanem.²¹

Korzyści w wybranych podgrupach pacjentów

Najbardziej znaczące korzyści terapeutyczne obserwowano w podgrupie pacjentów nieotrzymujących inhibitora ACE (n=366). W tej grupie umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była znacząco mniejsza o 33% przy leczeniu walsartanem w porównaniu z placebo (95% przedział ufności: –6% do 58%) (17,3% dla walsartanu i 27,1% dla placebo). Ponadto złożone ryzyko umieralności i chorobowości było mniejsze aż o 44% (24,9% dla walsartanu i 42,5% dla placebo).²²

Wśród pacjentów otrzymujących inhibitor ACE bez leku blokującego receptory β-adrenergiczne, umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie leczonej walsartanem (21,8%) i grupie otrzymującej placebo (22,5%). Jednak złożone ryzyko umieralności i chorobowości było znacząco mniejsze o 18,3% (95% przedział ufności: 8% do 28%) dla walsartanu w porównaniu z placebo (31,0% vs 36,3%).²³

Poprawa parametrów klinicznych u pacjentów leczonych walsartanem

W całej populacji badania Val-HeFT, u pacjentów leczonych walsartanem stwierdzono znaczącą poprawę w następujących aspektach:

• Poprawa wg kryteriów NYHA
• Poprawa objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca, w tym:
  • Duszność
  • Zmęczenie
  • Obrzęki
  • Szmery oddechowe
• Lepsza jakość życia (oceniana za pomocą kwestionariusza Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life)

²⁴

Ponadto zaobserwowano istotne zmiany w parametrach funkcji lewej komory serca:

• Zwiększenie frakcji wyrzutowej w porównaniu ze stanem początkowym
• Zmniejszenie średnicy wewnętrznej lewej komory w czasie rozkurczu (LVIDD) w porównaniu ze stanem początkowym

Te zmiany parametrów echokardiograficznych świadczą o korzystnym wpływie walsartanu na przebudowę i funkcję lewej komory serca.²⁵

Badania bezpieczeństwa dotyczące podwójnej blokady układu RAA

Badania ONTARGET i VA NEPHRON-D

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniały bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.²⁶

Charakterystyka populacji badanych:

• ONTARGET: pacjenci z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych
• VA NEPHRON-D: pacjenci z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową

²⁷

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia:

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia

²⁸

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają istotne znaczenie kliniczne i wskazują, że u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁹

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z:

• Cukrzycą typu 2
• Przewlekłą chorobą nerek i/lub
• Chorobą układu sercowo-naczyniowego

³⁰

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren. Zaobserwowano:

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie aliskirenu w porównaniu z grupą placebo
• Zwiększoną częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie
  • Niewydolność nerek

³¹

Wyniki badania ALTITUDE, podobnie jak wcześniej omówione badania ONTARGET i VA NEPHRON-D, dostarczają ważnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) i podkreślają ryzyko związane z podwójną blokadą tego układu.