Charakterystyka farmakokinetyczna leku Atywia

Produkt leczniczy Atywia (0,03 mg etynyloestradiolu + 2 mg dienogestu) w postaci tabletek powlekanych charakteryzuje się złożonymi właściwościami farmakokinetycznymi, wynikającymi z obecności dwóch substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę parametrów farmakokinetycznych dla każdego składnika.

Dienogest – profil farmakokinetyczny

Wchłanianie dienogestu

Dienogest podawany doustnie charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po podaniu pojedynczej dawki maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) osiąga około 51 ng/ml po około 2,5 godzinach od przyjęcia leku. Biodostępność dienogestu w skojarzeniu z etynyloestradiolem jest bardzo wysoka i wynosi około 96%. ¹

Dystrybucja dienogestu

W organizmie dienogest wykazuje specyficzny wzorzec wiązania z białkami osocza. Wiąże się on głównie z albuminami surowicy (około 90% całkowitej ilości dienogestu), natomiast nie wykazuje powinowactwa do globulin wiążących hormony płciowe (SHBG) ani globulin wiążących kortykosteroidy (CBG). Około 10% dienogestu występuje w surowicy w postaci niezwiązanej, wolnej frakcji aktywnej farmakologicznie. Warto podkreślić, że wzrost stężenia SHBG indukowany przez etynyloestradiol nie wpływa na stopień wiązania dienogestu z białkami osocza. Objętość dystrybucji dienogestu mieści się w zakresie 37-45 litrów. ²

Metabolizm dienogestu

Dienogest podlega intensywnym procesom biotransformacji, głównie poprzez reakcje hydroksylacji i sprzęgania. Powstające w wyniku tych procesów metabolity są w większości nieaktywne farmakologicznie i ulegają szybkiej eliminacji z osocza. Ze względu na szybką eliminację metabolitów, w osoczu pacjentów nie stwierdza się znaczących ilości metabolitów, a dominującą formą pozostaje niezmieniony dienogest. Całkowity klirens (Cl/F) dienogestu po podaniu pojedynczej dawki wynosi 3,6 l/h. ³

Wydalanie dienogestu

Dienogest charakteryzuje się okresem półtrwania (t₁/₂) w zakresie 8,5-10,8 godzin. W postaci niezmienionej z moczem wydalana jest jedynie niewielka ilość substancji czynnej. Metabolity dienogestu są wydalane zarówno z moczem, jak i z żółcią, przy czym stosunek wydalania drogą nerkową do wydalania z żółcią wynosi 3:1. Okres półtrwania wydalania metabolitów jest dłuższy niż związku macierzystego i wynosi około 14,4 godziny. ⁴

Stan stacjonarny dienogestu

Przy codziennym podawaniu dienogestu, jego stężenie w surowicy krwi zwiększa się około 1,5-krotnie, osiągając stan stacjonarny po około 4 dniach stosowania. Istotną cechą farmakokinetyki dienogestu jest fakt, że stężenie SHBG nie wpływa na jego parametry farmakokinetyczne, co odróżnia go od wielu innych progestagenów. ⁵

Etynyloestradiol – profil farmakokinetyczny

Wchłanianie etynyloestradiolu

Etynyloestradiol po podaniu doustnym ulega szybkiemu i całkowitemu wchłanianiu. Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) wynosi około 67 pg/ml i jest osiągane w ciągu 1,5-4,0 godzin po przyjęciu leku. Ze względu na intensywny efekt pierwszego przejścia podczas wchłaniania oraz metabolizm wątrobowy, średnia biodostępność etynyloestradiolu wynosi około 44%. ⁶

Dystrybucja etynyloestradiolu

Etynyloestradiol charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (około 98%), choć to wiązanie ma charakter niespecyficzny, głównie z albuminami surowicy. Istotną właściwością etynyloestradiolu jest jego zdolność do zwiększania stężenia SHBG w surowicy, co może wpływać na farmakokinetykę innych hormonów steroidowych. Względna objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi około 2,8-8,6 l/kg. ⁷

Metabolizm etynyloestradiolu

Metabolizm etynyloestradiolu rozpoczyna się już na etapie wchłaniania, gdzie podlega przedukładowemu sprzęganiu w błonie śluzowej jelita cienkiego oraz w wątrobie. Główną drogą biotransformacji jest aromatyczna hydroksylacja, w wyniku której powstają metylowane i hydroksylowane metabolity. Metabolity te mogą występować zarówno w postaci wolnej, jak i sprzężonej (jako glukuroniany i siarczany). Klirens etynyloestradiolu mieści się w zakresie 2,3-7,0 ml/min/kg. ⁸

Wydalanie etynyloestradiolu

Eliminacja etynyloestradiolu z organizmu przebiega dwufazowo. Pierwszy okres półtrwania wynosi około 1 godziny, natomiast drugi, terminacyjny okres półtrwania mieści się w zakresie 10-20 godzin. Z organizmu etynyloestradiol jest wydalany wyłącznie w postaci metabolitów, nie stwierdzono wydalania substancji w formie niezmienionej. Metabolity są wydalane zarówno z moczem, jak i z żółcią, w stosunku 4:6. Okres półtrwania wydalania metabolitów etynyloestradiolu wynosi około 1 doby. ⁹

Stan stacjonarny etynyloestradiolu

Stan stacjonarny etynyloestradiolu ustala się w drugiej połowie cyklu leczenia. W stanie stacjonarnym stężenie etynyloestradiolu w surowicy jest około dwukrotnie wyższe w porównaniu z wartościami obserwowanymi po podaniu pojedynczej dawki. ¹⁰

Porównanie parametrów farmakokinetycznych składników leku Atywia