Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Atrozol

Dane przedkliniczne dotyczące anastrozolu (substancji czynnej leku Atrozol) pochodzą z różnorodnych badań nieklinicznych, w tym badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności ostrej i przewlekłej, oceny potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na płodność. Na podstawie tych danych nie wykazano szczególnego ryzyka dla ludzi w populacji docelowej.¹

Toksyczność ostra

W badaniach oceniających toksyczność ostrą anastrozolu wykazano, że działania niepożądane występowały jedynie po zastosowaniu znacząco wysokich dawek. W przypadku gryzoni mediana dawki śmiertelnej dla anastrozolu podawanego doustnie przekraczała 100 mg/kg masy ciała na dobę, natomiast przy podaniu dootrzewnowym wynosiła ponad 50 mg/kg mc./dobę. W badaniach przeprowadzonych na psach mediana śmiertelnej dawki doustnej była wyższa niż 45 mg/kg mc./dobę.²

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu anastrozolu przeprowadzono na szczurach i psach. Podobnie jak w przypadku toksyczności ostrej, działania niepożądane obserwowano jedynie po zastosowaniu wysokich dawek. W tych badaniach nie ustalono granicznego poziomu dawki niepowodującego działań toksycznych. Objawy obserwowane przy niskich dawkach (1 mg/kg mc./dobę) i średnich dawkach (3 mg/kg mc./dobę u psów, 5 mg/kg mc./dobę u szczurów) były związane z właściwościami farmakologicznymi anastrozolu lub z indukcją enzymów wywołaną przez ten związek. Istotne jest, że przy tych dawkach nie stwierdzono zmian zwyrodnieniowych ani znaczącej toksyczności ogólnoustrojowej.³

Mutagenność

Badania oceniające potencjał mutagenny anastrozolu wykazały, że związek ten nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego. Nie stwierdzono zatem ryzyka uszkodzeń materiału genetycznego przy stosowaniu tego leku.⁴

Wpływ na płodność

Przeprowadzono szczegółowe badania wpływu anastrozolu na płodność u zwierząt laboratoryjnych:

Wpływ na płodność samców

W badaniach na samcach szczurów odstawionych od karmienia przez samice podawano doustnie w wodzie do picia anastrozol w stężeniach 50 lub 400 mg/l przez okres 10 tygodni. Średnie stężenie leku w osoczu wynosiło odpowiednio 44,4 (±14,7) ng/ml oraz 165 (±90) ng/ml. Zaobserwowano niekorzystny wpływ na wskaźniki łączenia się zwierząt w pary w obu grupach dawkowania. Wyraźne zmniejszenie płodności wystąpiło jednak tylko w grupie otrzymującej wyższą dawkę (400 mg/l). Co istotne, efekt ten był przejściowy – wszystkie parametry dotyczące łączenia się w pary i płodności powróciły do wartości obserwowanych w grupie kontrolnej po 9 tygodniach od zakończenia podawania leku.⁵

Wpływ na płodność samic

Doustne podawanie anastrozolu samicom szczurów w dawce 1 mg/kg mc./dobę powodowało znaczącą niepłodność. Zaobserwowano również zwiększone niepowodzenie implantacji zarodków już przy dawce 0,02 mg/kg mc./dobę. Efekty te występowały przy dawkach istotnych klinicznie, co sugeruje, że podobnego wpływu nie można wykluczyć u ludzi. Co ważne, działania te były bezpośrednio związane z farmakologicznymi właściwościami anastrozolu (inhibicja aromatazy) i całkowicie ustępowały po 5 tygodniach od przerwania podawania leku.⁶

Wpływ teratogenny

Badania nad potencjalnym działaniem teratogennym anastrozolu przeprowadzono na ciężarnych samicach szczurów (dawki do 1 mg/kg mc./dobę) i królików (dawki do 0,2 mg/kg mc./dobę). W żadnym z tych badań nie stwierdzono działania teratogennego. Zaobserwowano jednak zmiany takie jak nadmierne powiększenie łożyska u szczurów oraz poronienia u królików, które były związane z farmakologicznym mechanizmem działania anastrozolu jako inhibitora aromatazy.⁷

Wpływ na rozwój potomstwa

Przeżycie potomstwa szczurów, którym podawano anastrozol w dawce co najmniej 0,02 mg/kg mc./dobę od 17. dnia ciąży do 22. dnia po porodzie, było zagrożone. Efekt ten wynikał z oddziaływania farmakologicznego anastrozolu w trakcie porodu. Istotną obserwacją jest fakt, że u pierwszego pokolenia potomstwa matek szczurów, którym podawano anastrozol, nie zaobserwowano działań niepożądanych w postaci zaburzeń zachowania ani zaburzeń zdolności rozrodczych.⁸

Rakotwórczość

Potencjał rakotwórczy anastrozolu oceniano w dwuletnich badaniach na szczurach i myszach. Wyniki uzyskane w tych badaniach przedstawiają się następująco:

Badania na szczurach

W dwuletnich badaniach rakotwórczości na szczurach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania:

• nowotworów wątroby u samic
• polipów zrębowych macicy u samic
• gruczolaków tarczycy u samców

Należy podkreślić, że zmiany te wystąpiły wyłącznie po zastosowaniu bardzo wysokich dawek (25 mg/kg mc./dobę), które są około 100 razy większe niż dawki lecznicze stosowane u ludzi. Z tego powodu uznaje się, że te efekty rakotwórcze nie mają istotnego znaczenia klinicznego dla pacjentów leczonych anastrozolem.⁹

Badania na myszach

W dwuletnich badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na myszach stwierdzono:

• indukcję łagodnych nowotworów jajnika
• zmiany w częstości występowania nowotworów tkanki limfatycznej:
  • rzadsze występowanie mięsaków histiocytarnych u samic
  • zwiększenie liczby zgonów z powodu chłoniaków

Te zmiany zostały uznane za specyficzne dla myszy skutki zahamowania aromatazy i oceniono, że nie mają one znaczenia klinicznego dla stosowania anastrozolu u ludzi.¹⁰