Właściwości farmakodynamiczne leku Atrozol (anastrozol)

Anastrozol, substancja czynna leku Atrozol, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów enzymów, określonej kodem ATC L02B G03. Jest to niesteroidowy inhibitor aromatazy charakteryzujący się wysoką selektywnością i silnym działaniem hamującym.¹

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Podstawowy mechanizm działania anastrozolu opiera się na hamowaniu procesu aromatyzacji. U kobiet po menopauzie produkcja estradiolu zachodzi głównie w tkankach obwodowych, gdzie androstendion ulega przekształceniu do estronu przy udziale kompleksu enzymatycznego aromatazy. Następnie estron przekształcany jest do estradiolu. Badania kliniczne potwierdziły, że u pacjentek z rakiem piersi obniżenie stężenia estradiolu we krwi wywołuje korzystne efekty terapeutyczne.²

Stosowanie anastrozolu w dawce 1 mg na dobę pozwala osiągnąć bardzo znaczące zahamowanie wytwarzania estradiolu, przekraczające 80%, co potwierdzono przy zastosowaniu wysoce czułych metod analitycznych.³

Istotne jest, że anastrozol charakteryzuje się wysoką selektywnością działania – nie wykazuje aktywności progestagenowej, androgenowej ani estrogenowej.⁴ Ponadto, nawet przy zastosowaniu dawek do 10 mg na dobę, anastrozol nie wpływa na wydzielanie kortyzolu i aldosteronu, zarówno w warunkach podstawowych, jak i po stymulacji przez ACTH (hormon adrenokortykotropowy). Z tego względu w trakcie terapii anastrozolem nie jest konieczna suplementacja kortykosteroidów.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zaawansowany rak piersi

Terapia pierwszego rzutu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentek po menopauzie była oceniana w dwóch podobnych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych (1033IL/0030 i 1033IL/0027), w których porównywano skuteczność anastrozolu z tamoksyfenem. Badania objęły łącznie 1021 pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, przydzielonych losowo do grupy otrzymującej anastrozol w dawce 1 mg raz na dobę lub tamoksyfen w dawce 20 mg raz na dobę.⁶

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w obu badaniach były:

• Czas do progresji guza
• Odsetek obiektywnych odpowiedzi guza na leczenie
• Bezpieczeństwo leczenia⁷

W badaniu 1033IL/0030 wykazano statystycznie znamienną przewagę anastrozolu nad tamoksyfenem w zakresie czasu do progresji guza (współczynnik ryzyka HR = 1,42; 95% przedział ufności CI [1,11; 1,82]). Mediana czasu do progresji wynosiła 11,1 miesięcy dla anastrozolu i 5,6 miesięcy dla tamoksyfenu (p=0,006). Odsetki obiektywnych odpowiedzi guza na leczenie były porównywalne dla obu leków.⁸

Z kolei w badaniu 1033IL/0027 zarówno odsetek obiektywnych odpowiedzi guza, jak i czas do progresji guza były podobne dla anastrozolu i tamoksyfenu. Wyniki drugorzędowych punktów końcowych potwierdziły obserwacje z pierwszorzędowych punktów końcowych. Ze względu na małą liczbę zgonów w obu badaniach nie było możliwe wyciągnięcie wniosków dotyczących różnic w przeżyciu całkowitym między grupami terapeutycznymi.⁹

Terapia drugiego rzutu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentek po menopauzie została oceniona w dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (badanie 0004 i badanie 0005). Badania objęły 764 pacjentki po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których doszło do progresji po wcześniejszym leczeniu tamoksyfenem, zarówno we wczesnym, jak i zaawansowanym stadium choroby.¹⁰

Pacjentki zostały losowo przydzielone do jednego z trzech schematów leczenia:

• Anastrozol w dawce 1 mg raz na dobę
• Anastrozol w dawce 10 mg raz na dobę
• Octan megestrolu w dawce 40 mg cztery razy na dobę¹¹

Główne parametry oceny skuteczności obejmowały:

• Czas do wystąpienia progresji
• Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
• Odsetek występowania dłuższych okresów stabilizacji choroby (powyżej 24 tygodni)
• Odsetek progresji
• Odsetek przeżycia¹²

Wyniki obu badań nie wykazały istotnych różnic między grupami terapeutycznymi w odniesieniu do żadnego z badanych parametrów skuteczności.¹³

Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi

Skuteczność anastrozolu w leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi u pacjentek z potwierdzoną obecnością receptorów dla hormonów płciowych została oceniona w dużym badaniu fazy III, które objęło 9366 pacjentek po menopauzie z operacyjnym rakiem piersi, leczonych przez okres 5 lat.¹⁴

Badanie wykazało statystycznie znamienną przewagę leczenia uzupełniającego anastrozolem nad terapią tamoksyfenem w odniesieniu do czasu przeżycia wolnego od choroby. Korzyść ta była jeszcze bardziej wyraźna w prospektywnie zdefiniowanej populacji pacjentek z potwierdzoną obecnością receptorów dla hormonów płciowych.¹⁵