Właściwości farmakokinetyczne atozybanu

Atosiban Mercapharm (6,75 mg/0,9 ml roztwór do wstrzykiwań) wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które zostały szczegółowo zbadane zarówno u zdrowych nieciężarnych ochotniczek, jak i u kobiet z zagrażającym porodem przedwczesnym. Szczegółowa charakterystyka farmakokinetyczna obejmuje dystrybucję, metabolizm oraz eliminację substancji czynnej z organizmu.¹

Parametry farmakokinetyczne u różnych grup pacjentek

U zdrowych nieciężarnych ochotniczek otrzymujących atozyban we wlewie dożylnym w zakresie dawek od 10 do 300 mikrogramów/min przez okres 12 godzin, stężenie osoczowe w stanie równowagi dynamicznej wykazywało wzrost proporcjonalny do zastosowanej dawki. Istotnym jest fakt, że klirens, objętość dystrybucji oraz okres półtrwania pozostawały niezależne od podanej dawki.²

W przypadku kobiet z zagrażającym porodem przedwczesnym, które otrzymywały atozyban we wlewie dożylnym w dawce 300 mikrogramów/min przez okres od 6 do 12 godzin, stężenie osoczowe w stanie równowagi dynamicznej było osiągane w ciągu pierwszej godziny od rozpoczęcia wlewu. Średnie stężenie osoczowe wynosiło 442 ± 73 ng/ml, z zakresem od 298 do 533 ng/ml.³

Eliminacja atozybanu

Po zakończeniu wlewu dożylnego obserwowano gwałtowne obniżenie stężenia osoczowego atozybanu. Charakteryzuje się ono dwufazowym procesem eliminacji z wyraźnie rozróżnialnym:

• początkowym okresem półtrwania (tα) wynoszącym 0,21 ± 0,01 godziny
• końcowym okresem półtrwania (tβ) wynoszącym 1,7 ± 0,3 godziny

Średnia wartość klirensu atozybanu wynosiła 41,8 ± 8,2 litrów/godz. Natomiast średnia wartość objętości dystrybucji kształtowała się na poziomie 18,3 ± 6,8 litrów.⁴

Wiązanie z białkami i dystrybucja w organizmie

U kobiet ciężarnych atozyban wiąże się z białkami osocza w zakresie 46-48%. Nie zostało dotychczas ustalone, czy wolna frakcja leku różni się istotnie między przedziałami farmakokinetycznymi u matki i płodu. Istotną obserwacją jest fakt, że atozyban nie przenika do krwinek czerwonych.⁵

Badania wykazały, że atozyban przenika przez barierę łożyskową. U zdrowych ciężarnych kobiet w czasie porodu, po zastosowaniu wlewu dożylnego w dawce 300 mikrogramów/min, stosunek stężenia atozybanu płód/matka wynosił 0,12.⁶

Metabolizm atozybanu

W osoczu i moczu kobiet zidentyfikowano dwa metabolity atozybanu. Główny metabolit M1 (des-(Orn8, Gly-NH29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oxytocin) osiąga w osoczu znaczące stężenia. Stosunek stężeń tego metabolitu do atozybanu w drugiej godzinie wlewu wynosi 1,4, natomiast na zakończenie wlewu wzrasta do 2,8.⁷ Nie zostało dotychczas ustalone, czy metabolit M1 ulega kumulacji w tkankach organizmu.⁸

Atozyban jest wykrywany w moczu jedynie w niewielkich ilościach, a jego stężenie w moczu jest około 50-krotnie niższe niż stężenie metabolitu M1.⁹ Nie określono, jaka część atozybanu jest wydalana z kałem.¹⁰

Badania in vitro wykazały, że główny metabolit M1 charakteryzuje się około 10-krotnie mniejszą skutecznością niż atozyban w hamowaniu skurczów macicy wywołanych oksytocyną.¹¹ Stwierdzono również, że metabolit M1 przenika do mleka matki.¹²

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentek

Aktualnie brakuje doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania atozybanu u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.¹³ Ze względu na fakt, że jedynie niewielka ilość atozybanu jest wydzielana z moczem, nie wydaje się, aby zaburzenia czynności nerek uzasadniały modyfikację dawkowania.¹⁴ Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu atozybanu u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Interakcje z cytochromem P450

Na podstawie dostępnych danych nie wydaje się, aby atozyban hamował izoformy wątrobowego cytochromu P450 u ludzi, co ma istotne znaczenie dla potencjalnych interakcji lekowych.¹⁶

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych atozybanu