Właściwości farmakodynamiczne atozybanu

Atozyban to syntetyczny peptyd ([Mpa1,D-Tyr(Et)2,Thr4,Orn8]-oxytocin) należący do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „inne leki ginekologiczne” (kod ATC: G02CX01). Substancja ta działa jako konkurencyjny antagonista ludzkiej oksytocyny na poziomie receptorowym, co warunkuje jej właściwości tokolityczne.¹

Mechanizm działania

Badania na modelach zwierzęcych (szczury i świnki morskie) wykazały, że atozyban wykazuje podwójny mechanizm działania:

• Łączy się z receptorami oksytocyny, co prowadzi do zmniejszenia częstości skurczów i napięcia mięśni macicy, osłabiając jej czynność skurczową
• Wiąże się z receptorami wazopresyny, redukując jej działanie fizjologiczne

Warto podkreślić, że w badaniach przedklinicznych nie wykazano wpływu atozybanu na układ krążenia zwierząt doświadczalnych.²

Wpływ na czynność macicy

U kobiet z zagrażającym porodem przedwczesnym atozyban, stosowany w zalecanych dawkach, skutecznie przeciwdziała skurczom macicy, indukując jej stan spoczynkowy. Działanie tokolityczne charakteryzuje się szybkim początkiem – znacząca redukcja skurczów macicy następuje już w ciągu 10 minut od podania leku. Osiągnięty stan spoczynkowy macicy, definiowany jako nie więcej niż 4 skurcze na godzinę, utrzymuje się przez 12 godzin.³

Badania kliniczne skuteczności

Badania III fazy

Właściwości farmakodynamiczne atozybanu zostały szczegółowo ocenione w badaniach klinicznych III fazy (badania CAP-001), które obejmowały 742 kobiety z rozpoznanym zagrażającym porodem przedwczesnym między 23. a 33. tygodniem ciąży. Pacjentki były losowo przydzielane do grupy otrzymującej atozyban (zgodnie z ustalonym schematem dawkowania) lub β-agonistę (w odpowiednio określonych dawkach).⁴

Pierwszorzędowe punkty końcowe

Głównym kryterium oceny skuteczności był odsetek kobiet, u których nie doszło do porodu przedwczesnego i które nie wymagały innego leczenia tokolitycznego w ciągu 7 dni od rozpoczęcia terapii. Wyniki badania wykazały, że:

• W grupie leczonej atozybanem u 59,6% (n=201) pacjentek nie wystąpił poród przedwczesny i nie było konieczności zastosowania innego leczenia tokolitycznego
• W grupie otrzymującej β-agonistę odpowiedni odsetek wyniósł 47,7% (n=163)

Analiza niepowodzeń terapeutycznych wykazała, że w badaniu CAP-001 większość niepowodzeń w grupie β-agonisty związana była ze złą tolerancją leku. Natomiast niepowodzenia lecznicze spowodowane niewystarczającą skutecznością występowały znacząco częściej (p=0,0003) w grupie atozybanu (14,2%, n=48) w porównaniu do grupy β-agonisty (5,8%, n=20).⁵

Warto zauważyć, że w podgrupie pacjentek między 24. a 28. tygodniem ciąży prawdopodobieństwo uniknięcia porodu przedwczesnego i braku konieczności stosowania dodatkowego leczenia tokolitycznego w ciągu 7 dni było podobne w obu grupach terapeutycznych. Należy jednak podkreślić, że wniosek ten opiera się na bardzo małej próbie obejmującej zaledwie 129 pacjentek.⁶

Drugorzędowe punkty końcowe

Ocena drugorzędowych parametrów skuteczności obejmowała analizę odsetka kobiet, u których nie doszło do porodu w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia leczenia. W tym aspekcie nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami otrzymującymi atozyban i beta-mimetyki.⁷

Wyniki ciąży i stan noworodków

Porównanie wyników ciąży w obu badanych grupach wykazało:

• Zbliżony średni wiek ciążowy w momencie porodu: 35,6 (±3,9) tygodnia w grupie atozybanu vs 35,3 (±4,2) tygodnia w grupie β-agonisty (p=0,37)
• Porównywalny odsetek przyjęć na oddział intensywnej terapii noworodków (około 30% w obu grupach)
• Podobny czas pobytu noworodków w szpitalu oraz okres wymagający wspomaganej wentylacji
• Zbliżoną średnią masę urodzeniową noworodków: 2491 (±813) gramów w grupie atozybanu vs 2461 (±831) gramów w grupie β-agonisty (p=0,58)

Wyniki oceniające stan płodów i matek nie wykazały istotnych różnic pomiędzy obiema grupami terapeutycznymi. Należy jednak zaznaczyć, że przeprowadzone badania kliniczne miały niewystarczającą moc, aby wykluczyć możliwe różnice w tym zakresie.⁸

Doświadczenia z wielokrotnym stosowaniem

Badania kliniczne dostarczyły również danych dotyczących wielokrotnego stosowania atozybanu. Spośród 361 kobiet leczonych atozybanem w badaniach III fazy:

• 73 pacjentki były leczone ponownie co najmniej jeden raz
• 8 pacjentek otrzymało leczenie co najmniej dwukrotnie
• 2 pacjentki były leczone trzykrotnie

Te dane dostarczają cennych informacji na temat możliwości wielokrotnej terapii tym lekiem, choć konieczne jest uwzględnienie dodatkowych czynników przy stosowaniu powtarzanych kursów leczenia.⁹

Bezpieczeństwo w ciążach poniżej 24 tygodnia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atozybanu u pacjentek, których ciąża trwa krócej niż 24 pełne tygodnie, nie zostały ustalone w kontrolowanych badaniach randomizowanych. W związku z tym, leczenie atozybanem nie jest wskazane w tej grupie pacjentek.¹⁰

Wyniki badania z kontrolą placebo

Dodatkowe dane pochodzące z badania kontrolowanego placebo wskazują na następujące wyniki dotyczące śmiertelności płodów/dzieci:

• W grupie placebo: 5/295 (1,7%) zgonów płodów/dzieci
• W grupie atozybanu: 15/288 (5,2%) zgonów płodów/dzieci, w tym dwa zgony odnotowane w piątym i ósmym miesiącu życia

Szczegółowa analiza wykazała, że 11 z 15 zgonów w grupie atozybanu miało miejsce w ciążach trwających od 20 do 24 tygodni. Należy jednak podkreślić, że w tej podgrupie rozkład pacjentek był nierówny (19 kobiet w grupie atozybanu vs 4 w grupie placebo), co utrudnia wyciągnięcie jednoznacznych wniosków.¹¹

W przypadku ciąż trwających dłużej niż 24 tygodnie nie zaobserwowano istotnych różnic w umieralności między grupami terapeutycznymi (1,7% w grupie placebo vs 1,5% w grupie atozybanu).¹²