Właściwości farmakokinetyczne leku Atorvox

Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych atorwastatyny, substancji czynnej leku Atorvox (tabletki powlekane 10 mg, 20 mg i 40 mg). Dane obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku oraz różnice farmakokinetyczne występujące w szczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie od 1 do 2 godzin po podaniu. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki leku.²

Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności roztworu doustnego. Całkowita biodostępność leku osiąga około 12%, natomiast ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%.³

Stosunkowo niska ogólnoustrojowa dostępność wynika z dwóch procesów:

• usuwania leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit przed dostaniem się do krążenia
• szybkiego metabolizmu w wątrobie (efekt pierwszego przejścia)⁴

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 litrów, co wskazuje na rozległe rozprowadzanie leku w organizmie. Atorwastatyna charakteryzuje się silnym wiązaniem z białkami osocza – na poziomie ≥ 98%, co może wpływać na jej dostępność i interakcje z innymi substancjami.⁵

Metabolizm

Atorwastatyna podlega intensywnym procesom metabolicznym głównie za pośrednictwem cytochromu P-450 3A4. W wyniku tych procesów powstają:

• orto- i parahydroksylowe pochodne
• różne produkty beta-oksydacji⁶

Niezależnie od innych szlaków metabolicznych, produkty te ulegają dalszej glukuronidacji. Badania in vitro wykazały, że metabolity orto- i parahydroksylowe wykazują aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA porównywalną z samą atorwastatyną. Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w krwi krążącej przypisuje się aktywnym metabolitom.⁷

Eliminacja

Atorwastatyna metabolizowana jest w wątrobie i/lub poza nią, a następnie wydalana głównie z żółcią. Lek nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji.⁸

Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Warto zaznaczyć, że okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi około 20 do 30 godzin, co wynika z aktywności metabolitów leku.⁹

W procesach transportu atorwastatyny w organizmie biorą udział transportery wątrobowe – polipeptydy transportujące aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Ponadto, atorwastatyna jest substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy leku.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych osób w podeszłym wieku stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe niż u młodych dorosłych. Pomimo tej różnicy, działanie zmniejszające stężenie lipidów było porównywalne w obu grupach wiekowych, co sugeruje podobną skuteczność terapeutyczną.¹¹

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży (w wieku 6-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wykazały, że klirens atorwastatyny podawanej doustnie był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała.

W analizach farmakokinetycznych masa ciała okazała się jedyną istotną współzmienną wpływającą na farmakokinetykę leku w tej grupie wiekowej. Skuteczność hipolipemizująca była spójna w całym zakresie stosowanych dawek zarówno dla atorwastatyny, jak i jej metabolitu o-hydroksyatorwastatyny.¹²

Różnice płciowe

Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów wykazują różnice związane z płcią. U kobiet:

• Cmax jest około 20% większe niż u mężczyzn
• AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn¹³

Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego – nie stwierdzono znaczących klinicznie różnic we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność nerek nie wpływa na:

• stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu
• skuteczność działania atorwastatyny na gospodarkę lipidową¹⁵

W związku z tym modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością nerek nie jest konieczna.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone:

• Cmax – około 16-krotnie wyższe
• AUC – około 11-krotnie wyższe¹⁶

Ten znaczący wzrost ekspozycji na lek u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby uzasadnia zachowanie szczególnej ostrożności i odpowiednie dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów.

Polimorfizm genetyczny

W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, istotną rolę odgrywa transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 (kodującego OATP1B1) występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę.¹⁷

Szczególne znaczenie ma polimorfizm SLCO1B1 c.521CC, który wiąże się z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) w porównaniu do osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U pacjentów z tym polimorfizmem możliwe jest wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę, co może zwiększać ryzyko rabdomiolizy. Potencjalny wpływ tego polimorfizmu na skuteczność leku pozostaje nieznany.¹⁸