Właściwości farmakokinetyczne
Atorvastatin Medreg 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Atorwastatyna jest lekiem z grupy statyn, stosowanym w leczeniu hipercholesterolemii. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych leku Atorvastatin Medreg, który jest dostępny w dawkach 10 mg, 20 mg, 40 mg i 80 mg w postaci tabletek powlekanych. Każda tabletka zawiera odpowiednią ilość atorwastatyny w postaci trójwodnej soli wapniowej.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin od podania. Wchłanianie leku zwiększa się proporcjonalnie do wielkości zastosowanej dawki. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% biodostępności roztworu doustnego tego samego leku. Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi jednak tylko około 12%, natomiast ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA osiąga około 30%. Ta stosunkowo niska biodostępność ogólnoustrojowa wynika z dwóch głównych procesów: eliminacji leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego przed dostaniem się do krążenia ogólnego oraz metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie.²

Dystrybucja

Atorwastatyna charakteryzuje się średnią objętością dystrybucji wynoszącą około 381 L. Jest to lek w bardzo wysokim stopniu wiążący się z białkami osocza – ponad 98% atorwastatyny obecnej w krążeniu jest związane z białkami. Ta właściwość wpływa na dystrybucję leku w organizmie oraz na potencjalne interakcje z innymi substancjami o wysokim powinowactwie do białek osocza.³

Metabolizm

Głównym szlakiem metabolicznym atorwastatyny jest przemiana przy udziale cytochromu P-450 3A4. W procesie tym powstają orto- i parahydroksylowe pochodne oraz różne produkty beta-oksydacji. Metabolity te podlegają dalszym przemianom na drodze glukuronidacji. Warto podkreślić, że aktywność metabolitów, szczególnie orto- i parahydroksylowych pochodnych, w hamowaniu reduktazy HMG-CoA jest porównywalna z aktywnością samej atorwastatyny. Oznacza to, że około 70% aktywności hamującej ten enzym, obserwowanej w krążącej krwi, pochodzi właśnie od aktywnych metabolitów leku.⁴

Eliminacja

Atorwastatyna podlega metabolizmowi zarówno w wątrobie, jak i w innych tkankach. Główną drogą eliminacji leku i jego metabolitów jest wydalanie z żółcią. Co istotne, lek w niewielkim stopniu podlega recyrkulacji wątrobowo-jelitowej. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi od 20 do 30 godzin. Ta różnica wynika z obecności aktywnych metabolitów, które przedłużają efekt terapeutyczny leku.

Warto zwrócić uwagę, że atorwastatyna jest substratem dla kilku istotnych transporterów, takich jak polipeptydy transportujące aniony organiczne OATP1B1 i OATP1B3, a także pompa białka oporności wielolekowej (MDR1) oraz białko oporności raka piersi (BCRP). Metabolity atorwastatyny są również substratami dla OATP1B1. Interakcje na poziomie tych transporterów mogą wpływać na wchłanianie jelitowe oraz klirens żółciowy atorwastatyny.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wyższe stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu do młodszych dorosłych. Mimo tych różnic w farmakokinetyce, skuteczność hipolipemizująca leku jest porównywalna w obu grupach wiekowych, co sugeruje, że dostosowanie dawki u osób starszych nie jest konieczne ze względu na wiek.⁶

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny u dzieci były badane w 8-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem młodych pacjentów (w wieku 6-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało dzieci w stadium 1 według skali Tannera (N=15) oraz w stadium ≥ 2 według tej skali (N=24), z początkowym stężeniem LDL-C ≥ 4 mmol/L. Pacjentom podawano atorwastatynę w dawkach 5 lub 10 mg w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg w tabletkach powlekanych raz na dobę.

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że jedynym istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę atorwastatyny u dzieci była masa ciała. Po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała, klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u dorosłych. Co ważne, zaobserwowano spójne zmniejszenie stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego (TC) we wszystkich badanych dawkach atorwastatyny i jej metabolitu o-hydroksyatorwastatyny.⁷

Różnice związane z płcią

Parametry farmakokinetyczne atorwastatyny wykazują pewne różnice między kobietami i mężczyznami. U kobiet obserwuje się około 20% wyższe wartości Cmax (maksymalnego stężenia) w porównaniu do mężczyzn, natomiast wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) jest u kobiet o około 10% niższa niż u mężczyzn. Te różnice farmakokinetyczne nie przekładają się jednak na istotne klinicznie różnice w skuteczności leku w obniżaniu stężenia lipidów między płciami.⁸

Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność nerek nie wpływa znacząco na farmakokinetykę atorwastatyny. Zarówno stężenie samego leku, jak i jego aktywnych metabolitów w osoczu, a także skuteczność działania hipolipemizującego pozostają niezmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jest to istotna informacja kliniczna, ponieważ u tych pacjentów nie ma konieczności modyfikacji dawki atorwastatyny ze względu na upośledzenie funkcji nerek.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

W przeciwieństwie do zaburzeń nerkowych, niewydolność wątroby ma istotny wpływ na farmakokinetykę atorwastatyny. U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (klasa B według skali Child-Pugh) obserwuje się znacznie zwiększone stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu. Maksymalne stężenie leku (Cmax) jest około 16 razy wyższe, a pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) około 11 razy wyższe niż u osób z prawidłową funkcją wątroby. Te istotne różnice farmakokinetyczne mają ważne implikacje kliniczne i wpływają na zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z chorobami wątroby.¹⁰

Polimorfizm SLOC1B1

Proces wychwytu atorwastatyny przez wątrobę, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, jest zależny od transportera OATP1B1. U osób z polimorfizmem genu SLCO1B1, kodującego ten transporter, obserwuje się zmiany w farmakokinetyce atorwastatyny. Szczególnie istotny jest wariant SLCO1B1 c.521CC, który wiąże się z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (mierzoną jako AUC) w porównaniu z osobami posiadającymi wariant genotypu c.521TT.

U pacjentów będących nosicielami wariantu c.521CC może występować genetycznie uwarunkowane upośledzenie wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Taka zmiana farmakokinetyki potencjalnie zwiększa ryzyko wystąpienia rabdomiolizy – poważnego działania niepożądanego statyn. Należy jednak zaznaczyć, że dokładny wpływ tego polimorfizmu na skuteczność terapeutyczną atorwastatyny nie został jeszcze w pełni wyjaśniony.¹¹