Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Właściwości farmakokinetyczne leku opisują jego losy w organizmie od momentu podania do eliminacji. W przypadku atorwastatyny, składnika aktywnego produktu Atorvastatin Medreg, procesy te zostały dokładnie zbadane, co pozwala na optymalizację dawkowania oraz identyfikację potencjalnych interakcji z innymi substancjami. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obejmującą wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację leku.¹

Wchłanianie leku

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie od 1 do 2 godzin po przyjęciu leku. Istotną cechą farmakokinetyki jest proporcjonalność stopnia wchłaniania względem wielkości podanej dawki.²

Biodostępność

Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95% do 99% w porównaniu z roztworem doustnym. Jednakże całkowita biodostępność atorwastatyny jest znacznie niższa i wynosi około 12%. Podobnie, ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%.³

Ta stosunkowo niska biodostępność systemowa przypisywana jest dwóm głównym mechanizmom:

• Eliminacji leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit, zanim dostanie się do krążenia
• Intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu pierwszego przejścia

⁴

Rola transporterów w procesie wchłaniania

Atorwastatyna jest substratem dla kilku transporterów, co wpływa na jej wchłanianie i dystrybucję. Do najważniejszych należą:

• Polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) – odgrywa kluczową rolę w wychwytywaniu leku przez wątrobę
• Polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B3 (OATP1B3) – uczestniczy w transporcie wątrobowym
• Pompa białka oporności wielolekowej (MDR1) – może ograniczać wchłanianie jelitowe
• Białko oporności raka piersi (BCRP) – może wpływać na klirens żółciowy atorwastatyny

Metabolity atorwastatyny również wykazują powinowactwo do transportera OATP1B1.⁵

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu atorwastatyna ulega szerokiej dystrybucji w tkankach organizmu. Średnia objętość dystrybucji wynosi około 381 litrów, co wskazuje na znaczną penetrację leku do tkanek. Lek charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – co najmniej 98% cząsteczek atorwastatyny pozostaje związanych z białkami podczas krążenia w ustroju.⁶

Metabolizm leku

Atorwastatyna podlega intensywnym procesom metabolicznym, głównie w wątrobie. Głównym enzymem odpowiedzialnym za biotransformację jest cytochrom P-450 3A4.⁷

Główne szlaki metaboliczne

W procesie metabolizmu powstają:

• Ortohydroksylowe pochodne – wykazują aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA
• Parahydroksylowe pochodne – również zachowują aktywność farmakologiczną
• Produkty beta-oksydacji – stanowią dodatkową ścieżkę metaboliczną

⁸

Powyższe metabolity są następnie przekształcane w procesie glukuronidacji. Co istotne, metabolity orto- i parahydroksylowe wykazują aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA porównywalną z działaniem macierzystej atorwastatyny, co ma istotne znaczenie kliniczne.⁹

Aktywne metabolity odpowiadają za znaczną część działania terapeutycznego leku – około 70% obserwowanej w krążeniu aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się właśnie metabolitom.¹⁰

Eliminacja leku

Atorwastatyna podlega metabolizmowi zarówno w wątrobie, jak i częściowo poza nią. Główną drogą eliminacji jest wydalanie z żółcią. W przeciwieństwie do niektórych innych statyn, atorwastatyna nie podlega w istotnym stopniu recyrkulacji wątrobowo-jelitowej.¹¹

Okres półtrwania

Średni okres półtrwania atorwastatyny w organizmie ludzkim wynosi około 14 godzin. Jednakże, co szczególnie istotne z punktu widzenia farmakodynamiki, okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest znacznie dłuższy i wynosi około 20-30 godzin. Ta wydłużona aktywność farmakologiczna wynika z obecności aktywnych metabolitów w krwiobiegu.¹²

Farmakogenetyka i polimorfizm transporterów

Szczególnie istotny z klinicznego punktu widzenia jest polimorfizm genu SLCO1B1, kodującego transporter OATP1B1. Pacjenci z genotypem SLCO1B1 c.521CC wykazują 2,4-krotnie wyższą ekspozycję na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami o genotypie c.521TT. Ten polimorfizm może skutkować upośledzonym wychwytywaniem atorwastatyny przez wątrobę.¹³

Zwiększona ekspozycja na atorwastatynę u nosicieli wariantu c.521CC może wiązać się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia rabdomiolizy – poważnego działania niepożądanego związanego ze stosowaniem statyn. Wpływ tego polimorfizmu na skuteczność terapeutyczną leku pozostaje nieznany.¹⁴

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zwiększone stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu z młodymi dorosłymi. Pomimo tych różnic, skuteczność atorwastatyny w obniżaniu stężenia lipidów jest porównywalna w obu grupach wiekowych.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę atorwastatyny oceniano w 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badana populacja została podzielona na dwie grupy:

• Pacjenci w stadium 1 w skali Tannera (N=15)
• Pacjenci w stadium ≥ 2 w skali Tannera (N=24)

¹⁶

W zależności od stadium rozwojowego, pacjenci otrzymywali różne dawki i postacie leku:

• Stadium 1 w skali Tannera: 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia
• Stadium ≥ 2 w skali Tannera: 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych

¹⁷

W analizie farmakokinetycznej stwierdzono, że masa ciała była jedyną istotną współzmienną wpływającą na farmakokinetykę atorwastatyny. Po uwzględnieniu masy ciała (skalowanie allometryczne), klirens atorwastatyny u dzieci był porównywalny z obserwowanym u dorosłych. Odpowiedź na leczenie, wyrażona jako spadek stężenia LDL-C i całkowitego cholesterolu, była spójna w całym zakresie stosowanych dawek atorwastatyny i jej aktywnego metabolitu o-hydroksyatorwastatyny.¹⁸

Różnice związane z płcią

Stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów wykazują pewne różnice między kobietami i mężczyznami:

• U kobiet maksymalne stężenie (Cmax) jest większe o około 20% w porównaniu z mężczyznami
• Pole pod krzywą (AUC) jest u kobiet o około 10% mniejsze niż u mężczyzn

¹⁹

Obserwowane różnice nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego. Nie wykazano znaczących różnic we wpływie leku na profil lipidowy między kobietami i mężczyznami.²⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu. Również skuteczność działania hipolipemizującego nie ulega zmianie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby w stopniu B według klasyfikacji Child-Pugh obserwuje się znaczny wzrost stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu:

• Maksymalne stężenie (Cmax) jest większe około 16-krotnie
• Pole pod krzywą (AUC) jest większe około 11-krotnie

²²