Właściwości farmakokinetyczne leku Arthrotec Forte

Produkt leczniczy Arthrotec Forte zawiera dwie substancje czynne: diklofenak sodowy (75 mg) oraz mizoprostol (0,2 mg). Profil farmakokinetyczny obu składników w preparacie złożonym jest zbliżony do profilu obserwowanego przy oddzielnym podawaniu tych substancji. Warto podkreślić, że nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy obiema substancjami czynnymi produktu.¹

Wchłanianie substancji czynnych

Diklofenak sodowy po podaniu doustnym na czczo jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Ze względu na występujący metabolizm pierwszego przejścia, jedynie 50% wchłoniętej dawki jest dostępne układowo. Maksymalne stężenie diklofenaku w osoczu pojawia się w ciągu 2 godzin (zakres 1-4 godzin), zaś pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu (AUC) wykazuje proporcjonalność do dawki w zakresie od 25 mg do 150 mg. Pokarm nie wpływa istotnie na stopień wchłaniania diklofenaku sodowego.²

Mizoprostol charakteryzuje się szybkim i znacznym wchłanianiem. Podlega on szybkiemu metabolizmowi do czynnej postaci – kwasu mizoprostolu, którego półokres eliminacji t½ wynosi około 30 minut. W badaniach po podaniu wielokrotnym nie zaobserwowano kumulacji kwasu mizoprostolu, a stan stacjonarny w osoczu był osiągany w ciągu 2 dni. Stopień wiązania kwasu mizoprostolu z białkami osocza jest niższy niż 90%. Około 73% podanej dawki mizoprostolu jest wydalane z moczem, głównie w postaci biologicznie nieczynnych metabolitów.³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, parametry farmakokinetyczne mizoprostolu takie jak t½ (okres półtrwania w fazie eliminacji), Cmax oraz AUC były zwiększone w porównaniu do grupy kontrolnej. Warto jednak zaznaczyć, że nie wykazano wyraźnej korelacji pomiędzy stopniem zaburzenia czynności nerek a wartością AUC. Natomiast u czterech z sześciu pacjentów z całkowitą niewydolnością nerek wartość AUC dla kwasu mizoprostolu była około dwukrotnie większa.⁴

Badania biorównoważności

Przeprowadzono badania porównujące właściwości farmakokinetyczne produktu Arthrotec Forte i oddzielnie podawanych diklofenaku oraz mizoprostolu, zarówno po podaniu jednokrotnym, jak i wielokrotnym. Dla diklofenaku wykazano biorównoważność obu sposobów podawania w odniesieniu do AUC i szybkości wchłaniania (Cmax/AUC). W stanie stacjonarnym i na czczo również potwierdzono biorównoważność pod względem AUC.⁵

Spożywanie posiłków wpływa na farmakokinetykę diklofenaku – zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania diklofenaku podawanego zarówno w produkcie złożonym Arthrotec Forte, jak i w przypadku diklofenaku podawanego oddzielnie. Pomimo niemal identycznych wartości AUC u pacjentów po posiłku w stanie stacjonarnym, nie udało się ustalić statystycznej biorównoważności. Jest to związane z szerokim zakresem współczynnika wariancji w badaniach, co wynika z dużej zmienności międzyosobniczej w zakresie czasu wchłaniania oraz intensywnego metabolizmu pierwszego przejścia charakterystycznego dla diklofenaku.⁶

W przypadku mizoprostolu wykazano biorównoważność po jednokrotnym podaniu produktu Arthrotec Forte w porównaniu do samego mizoprostolu. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego zaobserwowano, że pokarm zmniejsza Cmax mizoprostolu po podaniu produktu Arthrotec Forte oraz w niewielkim stopniu opóźnia wchłanianie, nie wpływając jednak na wartość AUC.⁷

Metabolizm i eliminacja

Diklofenak – eliminacja

Okres półtrwania diklofenaku w fazie eliminacji wynosi około dwie godziny. Klirens diklofenaku wynosi około 350 ml/min, a objętość dystrybucji około 550 ml/kg masy ciała. Ponad 99% diklofenaku sodowego wiąże się odwracalnie z albuminami osocza, przy czym stopień wiązania nie zależy od wieku pacjenta.⁸

Diklofenak sodowy jest eliminowany głównie poprzez metabolizm, a następnie wydalany z moczem i kałem w postaci koniugatów metabolitów z kwasem glukuronowym i siarkowym. Około 65% dawki jest wydalane z moczem, natomiast 35% z żółcią. Mniej niż 1% substancji macierzystej jest wydalane w postaci niezmienionej.⁹

Wpływ zaburzeń czynności narządów na farmakokinetykę

Szczególną uwagę należy zwrócić na fakt, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek parametry farmakokinetyczne mizoprostolu mogą być zmienione. W przypadku pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek obserwuje się zwiększenie wartości t½, Cmax oraz AUC kwasu mizoprostolu, jednak bez wyraźnej korelacji ze stopniem zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z całkowitą niewydolnością nerek ekspozycja na kwas mizoprostolu (mierzona jako AUC) może być nawet dwukrotnie większa.¹⁰