Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aropilo

W badaniach przedklinicznych dotyczących ropinirolu zawartego w preparacie Aropilo zebrano szereg istotnych danych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania. Obejmują one analizę toksyczności reprodukcyjnej, genotoksyczności, rakotwórczości oraz badania z zakresu farmakologii bezpieczeństwa. Prezentowane poniżej dane stanowią ważne informacje uzupełniające profil bezpieczeństwa tego leku.¹

Toksyczność reprodukcyjna

Wpływ ropinirolu na funkcje reprodukcyjne badano w modelach zwierzęcych. U samic szczurów zaobserwowano zaburzenia implantacji zarodków związane z obniżeniem stężenia prolaktyny pod wpływem ropinirolu. Jest to istotna obserwacja, należy jednak zaznaczyć, że prolaktyna nie jest niezbędnym czynnikiem warunkującym implantację u ludzi.²

Wpływ na rozwój płodu – dane dla dawek stosowanych w chorobie Parkinsona

Badania na ciężarnych szczurach wykazały, że ropinirol podawany w dawkach toksycznych dla matki powodował szereg niekorzystnych zmian rozwojowych u płodów. Zaobserwowano następujące efekty:³

• Zmniejszenie masy ciała płodów przy dawce 60 mg/kg m.c./dobę (ekspozycja około 2-krotnie wyższa niż maksymalna ekspozycja przy stosowaniu MRHD u ludzi, oceniana na podstawie AUC)⁴
• Zwiększenie częstości obumierania płodów przy dawce 90 mg/kg m.c./dobę (ekspozycja około 3-krotnie wyższa niż maksymalna ekspozycja przy MRHD)⁵
• Wady wrodzone palców przy dawce 150 mg/kg m.c./dobę (ekspozycja około 5-krotnie wyższa niż maksymalna ekspozycja przy MRHD)⁶

Istotne jest, że nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów przy dawce 120 mg/kg m.c./dobę (ekspozycja około 4-krotnie wyższa niż przy MRHD). Nie wykazano również wpływu na organogenezę u królików przy podawaniu samego ropinirolu w dawce 20 mg/kg (9,5-krotność średniego Cmax u ludzi przy stosowaniu MRHD).⁷

Badania wykazały natomiast, że podawanie ropinirolu w dawce 10 mg/kg (4,8-krotność średniego Cmax u ludzi podczas stosowania MRHD) w skojarzeniu z doustnie podawaną L-dopą wiązało się z częstszym występowaniem i większym nasileniem wad wrodzonych palców u królików niż przy podawaniu samej L-dopy.⁸

Wpływ na rozwój płodu – dane dla dawek stosowanych w zespole niespokojnych nóg

W badaniach z zastosowaniem dawek odpowiadających tym używanym w zespole niespokojnych nóg, u ciężarnych szczurów otrzymujących ropinirol w dawkach toksycznych dla matki zaobserwowano:⁹

• Zmniejszenie masy ciała płodów przy dawce 60 mg/kg m.c./dobę (ekspozycja około 15-krotnie wyższa niż maksymalna ekspozycja przy MRHD)¹⁰
• Zwiększenie obumierania płodów przy dawce 90 mg/kg m.c./dobę (ekspozycja około 25-krotnie wyższa niż maksymalna ekspozycja przy MRHD)¹¹
• Wady wrodzone palców przy dawce 150 mg/kg m.c./dobę (ekspozycja około 40-krotnie wyższa niż maksymalna ekspozycja przy MRHD)¹²

Podobnie jak w przypadku badań dla dawek stosowanych w chorobie Parkinsona, nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów przy dawce 120 mg/kg m.c./dobę (ekspozycja około 30-krotnie wyższa niż przy MRHD) ani wpływu na organogenezę u królików przy monoterapii ropinirolem w dawce 20 mg/kg (60-krotność średniego Cmax u ludzi przy MRHD).¹³

Istotną obserwacją było stwierdzenie, że stosowanie ropinirolu w dawce 10 mg/kg (30-krotność średniego Cmax u ludzi przy MRHD) w skojarzeniu z doustnie podawaną L-dopą wiązało się z częstszym występowaniem i większym nasileniem wad wrodzonych palców u królików w porównaniu z monoterapią L-dopą.¹⁴

Toksyczność ogólna

Profil toksyczności ropinirolu jest przede wszystkim konsekwencją jego działania farmakologicznego. W badaniach obserwowano następujące efekty:¹⁵

• Zmiany zachowania
• Hipoprolaktynemia (obniżenie stężenia prolaktyny)
• Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi
• Zwolnienie akcji serca
• Opadanie powieki
• Nadmierne ślinienie się

W długoterminowych badaniach z zastosowaniem największej dawki ropinirolu (50 mg/kg m.c./dobę) u szczurów albinosów obserwowano degenerację siatkówki. Zjawisko to było prawdopodobnie związane ze zwiększoną ekspozycją na światło charakterystyczną dla tego gatunku.¹⁶

Genotoksyczność

Szereg standardowych badań genotoksyczności przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo nie wykazał potencjału genotoksycznego ropinirolu.¹⁷

Rakotwórczość

Dwuletnie badania przeprowadzone na myszach i szczurach, z zastosowaniem ropinirolu w dawkach do 50 mg/kg m.c./dobę, nie wykazały działania rakotwórczego u myszy. U szczurów jedynymi zmianami związanymi ze stosowaniem ropinirolu były:¹⁸

• Rozrost komórek Leydiga
• Gruczolak jądra

Powyższe zmiany były wywołane przez związaną z działaniem ropinirolu hipoprolaktynemię. Należy podkreślić, że zmiany te uważane są za zjawisko specyficzne gatunkowo i nie stanowią zagrożenia w kontekście klinicznego zastosowania ropinirolu u ludzi.¹⁹

Farmakologia bezpieczeństwa

Dane dla dawek stosowanych w chorobie Parkinsona: Badania in vitro wykazały, że ropinirol hamuje prądy uwarunkowane hERG (human Ether-à-go-go-Related Gene). Wartość IC₅₀ jest pięciokrotnie większa od maksymalnego oczekiwanego stężenia w osoczu u pacjentów przyjmujących największą zalecaną dawkę (24 mg na dobę).²⁰

Dane dla dawek stosowanych w zespole niespokojnych nóg: W badaniach in vitro wykazano, że ropinirol hamuje prądy, w których pośredniczy hERG. Wartość IC₅₀ jest co najmniej 30-krotnie większa niż oczekiwane maksymalne stężenie w osoczu u pacjentów leczonych największą zalecaną dawką (4 mg na dobę).²¹