Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aribit

Dane przedkliniczne dotyczące arypiprazolu (substancji czynnej leku Aribit) zostały uzyskane na podstawie kompleksowych badań farmakologicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność, potencjalne działanie rakotwórcze oraz wpływ na reprodukcję i rozwój. Na podstawie przeprowadzonych analiz nie stwierdzono szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu terapeutycznych dawek arypiprazolu. ¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnych dawek

Znaczące działania toksyczne obserwowano jedynie przy dawkach lub ekspozycjach wyraźnie przekraczających maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi, co sugeruje, że takie działania są ograniczone lub nie występują w praktyce klinicznej. ²

Wśród obserwowanych efektów toksycznych należy wymienić:

• Wpływ na nadnercza u szczurów – zaobserwowano zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza, manifestujący się gromadzeniem barwnika lipofuscyny i/lub obumieraniem komórek miąższowych. Zjawisko to wystąpiło u szczurów po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawkach od 20 do 60 mg/kg mc. na dobę, przy czym średnia wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) w stanie stacjonarnym przekraczała 3-10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. ³
• Zmiany nowotworowe nadnerczy – stwierdzono zwiększenie częstości występowania raka nadnerczy oraz skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raka nadnerczy u samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg mc. na dobę. W tym przypadku średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. Największa ekspozycja nie powodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji występującej u ludzi stosujących zalecaną dawkę. ⁴
• Kamica żółciowa u małp – wielokrotne doustne podawanie arypiprazolu małpom w dawkach od 25 do 125 mg/kg mc. na dobę prowadziło do występowania kamicy żółciowej. Było to następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była 1-3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16-81 razy większa w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. ⁵ Co istotne, stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas 39-tygodniowego badania i jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona w warunkach in vitro. ⁶

Toksyczność u młodych zwierząt

Badania toksykologiczne z użyciem dawki wielokrotnej prowadzone na młodych szczurach i psach wykazały, że profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Nie stwierdzono dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój młodych osobników. ⁷

Genotoksyczność

Przeprowadzone w pełnym zakresie standardowe badania genotoksyczności jednoznacznie wskazują, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych. Jest to istotny aspekt bezpieczeństwa leku, gdyż genotoksyczność jest związana z potencjalnym działaniem mutagennym i kancerogennym. ⁸

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniach wpływu arypiprazolu na reprodukcję wykazano, że substancja nie zaburza płodności. ⁹ Jednakże zaobserwowano pewne działania toksyczne na rozwój, które obejmowały:

• Opóźnienie mineralizacji kości płodu – zależne od dawki, występujące u szczurów otrzymujących dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC). ¹⁰
• Potencjalny wpływ teratogenny – obserwowany zarówno u szczurów przy dawkach subterapeutycznych, jak i u królików przy dawkach powodujących ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu maksymalnych dawek zalecanych u ludzi. ¹¹
• Toksyczny wpływ na samice ciężarne – obserwowany przy podawaniu dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój. ¹²

Interpretacja danych przedklinicznych

Analiza danych przedklinicznych dotyczących arypiprazolu wskazuje, że lek jest relatywnie bezpieczny przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Obserwowane działania toksyczne występowały przede wszystkim przy dawkach znacznie przekraczających maksymalne dawki stosowane u ludzi, co sugeruje szeroki margines bezpieczeństwa. Nie wykazano właściwości genotoksycznych, a efekty kancerogenne i toksyczne wobec narządów rozrodczych pojawiały się przy poziomach ekspozycji wielokrotnie wyższych niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi. ¹³