Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Apra-swift

Dane przedkliniczne dla arypiprazolu, substancji czynnej preparatu Apra-swift, opierają się na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych obejmujących bezpieczeństwo stosowania, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność, potencjalne działanie rakotwórcze oraz toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój. Wyniki tych badań nie wskazują na występowanie szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu leku w zalecanych dawkach terapeutycznych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Istotne działania toksyczne obserwowano jedynie przy dawkach lub poziomach ekspozycji znacząco przekraczających maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi. Wskazuje to, że takie działania są ograniczone lub nie występują w praktyce klinicznej.²

W badaniach na szczurach zaobserwowano zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza, manifestujący się gromadzeniem barwnika lipofuscyny i/lub obumieraniem komórek miąższowych. Efekt ten występował po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawkach od 20 do 60 mg/kg masy ciała na dobę. Średnia wartość AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) w stanie stacjonarnym przekraczała 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.³

Potencjalne działanie rakotwórcze

W badaniach przedklinicznych odnotowano zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy oraz skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. Warto podkreślić, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki.⁴

Kamica żółciowa

Dodatkowym obserwowanym efektem było występowanie kamicy żółciowej jako następstwo odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci małp, którym wielokrotnie podawano doustnie dawki od 25 do 125 mg/kg masy ciała na dobę. Ekspozycja w tych przypadkach charakteryzowała się średnią wartością AUC w stanie stacjonarnym od 1 do 3 razy większą niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej, lub 16 do 81 razy większą w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁵

Istotne jest, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania. Stężenie to jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona w warunkach laboratoryjnych in vitro.⁶

Badania na młodych zwierzętach

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej przeprowadzonych na młodych szczurach i psach, profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Nie stwierdzono dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój młodych osobników.⁷

Genotoksyczność

Przeprowadzone w pełnym zakresie standardowe badania genotoksyczności jednoznacznie wskazują, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych.⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały, że arypiprazol nie zaburzał płodności.⁹ Jednakże zaobserwowano istotne efekty rozwojowe, w tym:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)¹⁰
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów przy dawkach subterapeutycznych¹¹
• Możliwy wpływ teratogenny u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi¹²

Dodatkowo toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano po podawaniu dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój potomstwa.¹³

Wnioski z badań przedklinicznych

Przeprowadzone kompleksowe badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania arypiprazolu wskazują, że potencjalne działania toksyczne obserwowane w modelach zwierzęcych występują przy ekspozycjach znacznie przekraczających maksymalne ekspozycje terapeutyczne u ludzi. W zalecanych dawkach klinicznych preparat Apra-swift wykazuje akceptowalny profil bezpieczeństwa bez istotnego zagrożenia genotoksycznością, karcynogennością czy negatywnym wpływem na rozrodczość przy stosowaniu zgodnie z zaleceniami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego.