Właściwości farmakodynamiczne
Apra-swift 15 mg

Mechanizm działania arypiprazolu

Arypiprazol wykazuje złożony mechanizm działania, który jest kluczowy dla jego skuteczności w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I. Skuteczność leku opiera się na skojarzonym działaniu częściowo agonistycznym w stosunku do receptora dopaminowego D2 i serotoninowego 5-HT1a oraz antagonistycznym w stosunku do receptora serotoninowego 5-HT2a. Takie działanie na układ neuroprzekaźników umożliwia modulację transmisji dopaminergicznej, co potwierdzono w badaniach na modelach zwierzęcych – antagonistyczne właściwości leku wykazano na modelu hiperaktywności dopaminergicznej, natomiast właściwości agonistyczne na modelu hipoaktywności dopaminergicznej.¹

Profil powinowactwa do receptorów

Badania in vitro wykazały, że arypiprazol charakteryzuje się zróżnicowanym profilem powinowactwa do receptorów neuronalnych. Lek wykazuje silne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3 oraz serotoninowych 5-HT1a i 5-HT2a. Dodatkowo arypiprazol wykazuje umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5-HT2c i 5-HT7, a także adrenergicznych alfa-1 i histaminowych H1. Lek charakteryzuje się również umiarkowanym powinowactwem do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, natomiast nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych. Ta złożona interakcja z różnymi receptorami, wykraczająca poza podtypy receptorów dopaminowych i serotoninowych, tłumaczy niektóre dodatkowe właściwości kliniczne arypiprazolu.²

Badania obrazowe z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) potwierdziły, że arypiprazol w dawkach od 0,5 do 30 mg, podawany raz na dobę przez 2 tygodnie osobom zdrowym, powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego ¹¹C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie mózgu, co bezpośrednio potwierdza mechanizm działania leku na poziomie receptorów dopaminowych.³

Skuteczność kliniczna arypiprazolu u dorosłych pacjentów

Schizofrenia

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W trzech krótkoterminowych badaniach trwających 4-6 tygodni, z udziałem 1228 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, u których występowały objawy pozytywne i negatywne, arypiprazol wykazał istotnie większą skuteczność w redukcji objawów psychotycznych w porównaniu do placebo.⁴

Lek wykazuje również zdolność do podtrzymywania poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczenia u tych pacjentów, którzy początkowo dobrze zareagowali na terapię. W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą haloperydol, odsetek pacjentów utrzymujących odpowiedź na leczenie przez 52 tygodnie był podobny w obu grupach (arypiprazol – 77%, haloperydol – 73%). Istotnie więcej pacjentów leczonych arypiprazolem (43%) niż haloperydolem (30%) ukończyło pełny okres badania. Dodatkowo wyniki w skalach ocen stosowanych jako wtórne mierniki skuteczności (skala PANSS i skala oceny depresji Montgomery-Asberg) wskazywały na istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.⁵

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem pacjentów dorosłych z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, arypiprazol okazał się skuteczniejszy w zapobieganiu nawrotom choroby. W grupie leczonych arypiprazolem odnotowano 34% nawrotów, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo odsetek ten wyniósł 57%, co potwierdza skuteczność leku w długoterminowej terapii podtrzymującej.⁶

Wpływ na masę ciała

Istotną zaletą arypiprazolu w porównaniu do innych leków przeciwpsychotycznych jest korzystny profil wpływu na masę ciała. W 26-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną olanzapiną, obejmującym 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, wykazano znacząco mniejszy przyrost masy ciała w grupie przyjmującej arypiprazol. Przyrost masy ciała o ≥7% względem wartości wyjściowej (tj. o co najmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie wynoszącej około 80,5 kg) zaobserwowano u 13% pacjentów leczonych arypiprazolem (n=18), w porównaniu z 33% pacjentów otrzymujących olanzapinę (n=45). Wyniki te potwierdzają lepszy profil metaboliczny arypiprazolu w porównaniu do innych leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji.⁷

Wpływ na stężenia lipidów

Zbiorcza analiza wyników badań klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian w profilu lipidowym. Podczas terapii nie obserwowano znaczących zmian stężeń cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu HDL i cholesterolu LDL, co stanowi dodatkową zaletę leku w porównaniu do niektórych innych leków przeciwpsychotycznych.⁸

Wpływ na stężenie prolaktyny

Analiza danych z badań klinicznych obejmujących wszystkie dawki arypiprazolu (n=28 242) wykazała, że częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była porównywalna do częstości w grupie placebo (0,2%). U pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia hiperprolaktynemii wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania wynosiła 34 dni.⁹

Interesującym zjawiskiem jest fakt, że arypiprazol może również powodować hipoprolaktynemię (obniżenie stężenia prolaktyny). Częstość występowania hipoprolaktynemii lub zmniejszenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu do 0,02% w grupie placebo. U pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia tego zjawiska wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania – 194 dni.¹⁰

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. W dwóch 3-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo, z zastosowaniem zmiennej dawki, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, arypiprazol w monoterapii okazał się znacząco bardziej skuteczny niż placebo w redukcji objawów maniakalnych. Badania te obejmowały zarówno pacjentów z objawami psychotycznymi, jak i bez takich objawów, a także pacjentów z szybką zmianą fazy i bez takiego przebiegu choroby.¹¹

Dodatkowe badanie z zastosowaniem stałej dawki arypiprazolu w monoterapii, trwające 3 tygodnie, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, nie wykazało większej skuteczności arypiprazolu w porównaniu z placebo.¹²

Skuteczność arypiprazolu w dłuższej perspektywie czasowej potwierdzono w dwóch 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz innymi substancjami czynnymi. U pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, arypiprazol okazał się skuteczniejszy niż placebo w 3. tygodniu, a efekt ten utrzymywał się do 12. tygodnia, będąc porównywalnym z działaniem litu lub haloperydolu. W 12. tygodniu arypiprazol powodował remisję objawów maniakalnych u podobnego odsetka pacjentów co lit lub haloperydol.¹³

W przypadku pacjentów nieodpowiadających na monoterapię litem lub walproinianem, dodanie arypiprazolu okazało się korzystne. W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianem przez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy, zastosowanie arypiprazolu jako leku dodatkowego zwiększyło skuteczność w redukcji objawów maniakalnych w porównaniu do monoterapii litem lub walproinianem.¹⁴

Zapobieganie nawrotom w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym

Długoterminowa skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej została potwierdzona w 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, które zostało przedłużone o dodatkowe 74 tygodnie. U pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję podczas leczenia arypiprazolem w fazie stabilizacji, lek był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej, głównie w zapobieganiu nawrotom manii. Nie wykazano natomiast przewagi arypiprazolu nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁵

Dodatkowe dane dotyczące skuteczności w terapii skojarzonej uzyskano w 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję (wyniki w skalach Y-MRS i MADRS ≤12) podczas stosowania arypiprazolu (10-30 mg/dobę) w skojarzeniu z litem lub walproinianem przez 12 kolejnych tygodni. Terapia skojarzona arypiprazolem z litem lub walproinianem wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, zmniejszając ryzyko nawrotu o 46% (współczynnik ryzyka 0,54). Szczególnie wyraźna była redukcja ryzyka nawrotów manii – o 65% (współczynnik ryzyka 0,35). Nie wykazano jednak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁶

Terapia skojarzona wykazała również przewagę nad placebo w ocenie drugorzędowego punktu końcowego – skali ogólnego wrażenia klinicznego w wersji dla ChAD (CGI-BP) dotyczącej nasilenia choroby, szczególnie w aspekcie manii.¹⁷

W omawianym badaniu pacjenci byli najpierw przydzieleni do otwartej fazy z monoterapią litem lub walproinianem w celu oceny częściowego braku odpowiedzi. Następnie, przez co najmniej 12 tygodni, pacjenci byli stabilizowani za pomocą terapii skojarzonej arypiprazolem i wcześniejszym stabilizatorem nastroju. Pacjenci, którzy osiągnęli stabilizację, byli randomizowani do grupy kontynuującej leczenie skojarzone z arypiprazolem lub do grupy otrzymującej placebo wraz z dotychczasowym stabilizatorem nastroju.¹⁸

W fazie randomizowanej analizowano cztery podgrupy w zależności od stosowanego stabilizatora nastroju. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju wynosiły: 16% dla grupy arypiprazol + lit, 18% dla grupy arypiprazol + walproinian, w porównaniu do 45% dla grupy placebo + lit i 19% dla grupy placebo + walproinian. Wyniki te wskazują na szczególną skuteczność terapii skojarzonej arypiprazolu z litem w porównaniu do monoterapii litem.¹⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży potwierdzono w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 302 pacjentów w wieku 13-17 lat. U nastolatków z objawami pozytywnymi lub negatywnymi schizofrenii arypiprazol powodował statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu do placebo.²⁰

W analizie podgrupy pacjentów w wieku 15-17 lat, stanowiącej 74% całej badanej populacji, wykazano utrzymywanie się efektu terapeutycznego w 26-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą próby otwartej.²¹

Długoterminową skuteczność arypiprazolu u młodzieży ze schizofrenią badano również w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwającym 60-89 tygodni. W badaniu z udziałem 146 pacjentów w wieku 13-17 lat wykazano statystycznie znamienną różnicę w zakresie odsetka nawrotów objawów psychotycznych między grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą placebo (37,5%). Współczynnik ryzyka (HR) nawrotu w całej populacji wynosił 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879).²²

Analiza w podgrupach wiekowych wykazała, że współczynnik ryzyka wynosił 0,495 dla uczestników w wieku 13-14 lat oraz 0,454 dla uczestników w wieku 15-17 lat. Jednak w młodszej grupie wiekowej (13-14 lat) ocena współczynnika ryzyka nie była precyzyjna ze względu na mniejszą liczebność uczestników (arypiprazol: n=29, placebo: n=12), a szeroki przedział ufności (0,151-1,628) uniemożliwił wyciągnięcie jednoznacznych wniosków. Natomiast w starszej grupie wiekowej (15-17 lat) przedział ufności dla współczynnika ryzyka (0,242-0,879) pozwolił na potwierdzenie skuteczności leku.²³

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych u dzieci i młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I oceniano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 pacjentów w wieku 10-17 lat. Pacjenci spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, z objawami psychotycznymi lub bez, oraz mieli wyjściowy wynik ≥20 w skali manii według Younga (Y-MRS). Wśród pacjentów włączonych do analizy skuteczności, u 139 zdiagnozowano współistniejące ADHD.²⁴

Arypiprazol wykazał przewagę nad placebo w zakresie zmiany wyniku w skali Y-MRS zarówno w 4., jak i w 12. tygodniu badania. W dalszych analizach stwierdzono, że przewaga arypiprazolu nad placebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym ADHD w porównaniu do pacjentów bez tego zaburzenia, u których nie zaobserwowano istotnej różnicy względem placebo.²⁵

Bezpieczeństwo leczenia charakteryzowało się występowaniem typowych działań niepożądanych. U pacjentów otrzymujących dawkę 30 mg arypiprazolu najczęściej obserwowano: zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy (23,2%) oraz nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg, w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów otrzymujących placebo.²⁶

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży

Arypiprazol badano u pacjentów w wieku 6-17 lat z drażliwością związaną z zaburzeniami autystycznymi w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo (jedno ze zmienną dawką 2-15 mg/dobę, drugie ze stałymi dawkami 5, 10 lub 15 mg/dobę) oraz w jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. We wszystkich badaniach dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększano do 5 mg/dobę, a następnie co tydzień o 5 mg/dobę do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów było w wieku poniżej 13 lat.²⁷

Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (ang. Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale), jednakże znaczenie kliniczne tej obserwacji nie zostało ostatecznie ustalone. W zakresie bezpieczeństwa odnotowano przyrost masy ciała oraz zmiany stężenia prolaktyny, a czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa ograniczono do 52 tygodni.²⁸

Analiza danych z badań wykazała, że u dzieci leczonych arypiprazolem często występowało małe stężenie prolaktyny: u 58,7% dziewcząt (<3 ng/ml) i 86,6% chłopców (<2 ng/ml). W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.<sup data-drug="Apra-swift" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W zebranych badaniach, częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i u chłopców (29

Arypiprazol badano również w długoterminowym badaniu podtrzymującym, kontrolowanym placebo. Po 13-26 tygodniach stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (w dawkach 2-15 mg/dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią kontynuowali leczenie arypiprazolem lub otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w tygodniu 16. wynosiły 35% dla grupy arypiprazolu i 52% dla grupy placebo. Współczynnik ryzyka nawrotu w ciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57, jednak różnica ta nie była istotna statystycznie.³⁰

W fazie stabilizacji (do 26 tygodni) średni przyrost masy ciała wynosił 3,2 kg, natomiast w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy średni wzrost o 2,2 kg dla arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo. Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie w fazie stabilizacji, u 17% pacjentów, z czego drgawki stanowiły 6%.³¹

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a oceniano w 8-tygodniowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo (arypiprazol: n=99, placebo: n=44). Badanie stosowało schemat leczenia z użyciem stałej dawki zależnej od masy ciała (5-20 mg/dobę) i dawki początkowej 2 mg. Pacjenci byli w wieku 7-17 lat i uzyskali średni wynik 30 na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (TTS-YGTSS) przed rozpoczęciem leczenia.³²

Pacjenci leczeni arypiprazolem wykazywali poprawę mierzoną zmianą wyniku w skali TTS-YGTSS od wartości początkowej do pomiaru w 8. tygodniu leczenia. Poprawa wynosiła 13,35 punktów w grupie otrzymującej małą dawkę (5 mg lub 10 mg) i 16,94 punktów w grupie otrzymującej dużą dawkę (10 mg lub 20 mg), w porównaniu do poprawy wynoszącej 7,09 punktów u pacjentów otrzymujących placebo.³³

Skuteczność arypiprazolu badano również w 10-tygodniowym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo w Korei Południowej (arypiprazol: n=32, placebo: n=29). Stosowano w nim zmienne dawki od 2 mg/dobę do 20 mg/dobę z dawką początkową 2 mg. Pacjenci w wieku 6-18 lat uzyskali średni wynik 29 w skali TTS-YGTSS przed rozpoczęciem leczenia. Grupa leczona arypiprazolem wykazała poprawę o 14,97 punktów w skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do 10. tygodnia, w porównaniu do poprawy o 9,62 punktów w grupie placebo.³⁴

Należy jednak podkreślić, że w obu badaniach krótkoterminowych nie określono jednoznacznie klinicznego znaczenia wyników dotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę działanie terapeutyczne w porównaniu do istotnego wpływu efektu placebo oraz niejasne skutki w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Ponadto brakuje długoterminowych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnej chorobie.³⁵

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego arypiprazol w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.³⁶

Grupa farmakoterapeutyczna

Arypiprazol, zawarty w produkcie leczniczym Apra-swift, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki psycholeptyczne, inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX12.³⁷