Właściwości farmakodynamiczne leku Apoauronarami

Apoauronarami, zawierający jako substancję czynną ramipryl, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitorów ACE), leków prostych, oznaczonych kodem ATC C09AA05. Dokładne zrozumienie właściwości farmakodynamicznych tego leku jest kluczowe dla optymalnego zastosowania w praktyce klinicznej.¹

Mechanizm działania

Ramiprylat, będący aktywnym metabolitem proleku ramiprylu, wykazuje działanie poprzez hamowanie enzymu karboksypeptydazy dipeptydylowej I, znanej również pod nazwami konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w przemianach zachodzących zarówno w osoczu, jak i tkankach, katalizując konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu naczyniokurcącym. Jednocześnie enzym ten uczestniczy w procesie degradacji bradykininy, związku o właściwościach naczyniorozkurczowych.²

Efekt terapeutyczny ramiprylu opiera się na dwóch głównych mechanizmach działania:

• Zmniejszenie tworzenia angiotensyny II
• Zahamowanie rozkładania bradykininy

Te procesy prowadzą do rozkurczu naczyń krwionośnych. Dodatkowo, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje również zmniejszenie wydzielania tego hormonu. Należy zauważyć, że efektywność monoterapii inhibitorami ACE może być zróżnicowana etnicznie – średnia reakcja u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (populacja charakteryzująca się zwykle niską aktywnością reninową osocza) jest mniejsza niż u pacjentów innych ras.³

Właściwości hipotensyjne

Stosowanie ramiprylu prowadzi do znaczącego obniżenia oporu w obwodowych naczyniach tętniczych, co stanowi podstawę jego działania hipotensyjnego. Co istotne, efekt ten występuje bez wywoływania istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki oraz w filtracji kłębuszkowej, co ma znaczenie dla bezpieczeństwa nerkowego leku.⁴

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ramipryl efektywnie zmniejsza ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Co ważne, redukcja ciśnienia następuje bez kompensacyjnego wzrostu częstości pracy serca, co jest korzystne z punktu widzenia obciążenia układu sercowo-naczyniowego.⁵

Charakterystyka czasowa działania hipotensyjnego ramiprylu przedstawia się następująco:

• Początek działania: 1-2 godziny po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki
• Efekt maksymalny: 3-6 godzin po doustnym przyjęciu
• Czas działania: około 24 godziny (pojedyncza dawka)

W przypadku długotrwałego stosowania ramiprylu, maksymalny efekt hipotensyjny osiągany jest zazwyczaj po 3-4 tygodniach leczenia. Badania kliniczne potwierdziły, że działanie obniżające ciśnienie tętnicze utrzymuje się w terapii długotrwałej, trwającej nawet 2 lata.⁶

Istotną cechą ramiprylu jest brak efektu z odbicia – nagłe zaprzestanie przyjmowania leku nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego, co zwiększa bezpieczeństwo terapii.⁷

Działanie w niewydolności serca

Ramipryl wykazuje udokumentowaną skuteczność w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z niewydolnością serca w klasach czynnościowych II-IV według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA). Efektywność terapeutyczna została potwierdzona u pacjentów otrzymujących leczenie diuretykami oraz opcjonalnie glikozydami nasercowymi.⁸

Korzystny wpływ ramiprylu na hemodynamikę serca obejmuje:

• Obniżenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory
• Zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Poprawę wskaźnika sercowego

Poza bezpośrednim wpływem na parametry hemodynamiczne, ramipryl zmniejsza również aktywację neuroendokrynną, która odgrywa istotną rolę w patofizjologii niewydolności serca.⁹

Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna

Profilaktyka sercowo-naczyniowa i działanie ochronne na nerki

Istotne dane dotyczące profilaktycznego działania ramiprylu w chorobach układu sercowo-naczyniowego pochodzą z badania HOPE (ang. Heart Outcomes Prevention Evaluation). To kontrolowane placebo badanie objęło ponad 9200 pacjentów z podwyższonym ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego. Kwalifikowano do niego osoby z:

• Chorobą sercowo-naczyniową o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie)
• Cukrzycą z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka, takimi jak:
  • Udokumentowana mikroalbuminuria
  • Nadciśnienie tętnicze
  • Podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego
  • Obniżone stężenie lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)
  • Palenie papierosów

Wyniki badania HOPE wykazały, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania pierwotnych złożonych punktów końcowych, obejmujących zawały mięśnia sercowego, zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udary – zarówno ocenianych łącznie, jak i pojedynczo.¹⁰

Ochronne działanie ramiprylu na nerki u pacjentów z cukrzycą zostało ocenione w badaniu MICRO-HOPE, stanowiącym uprzednio zdefiniowany punkt badania HOPE. W tym badaniu oceniano wpływ dołączenia 10 mg ramiprylu do dotychczasowego schematu leczenia u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat (bez górnego limitu wieku), głównie z cukrzycą typu 2 i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Pacjenci mieli prawidłowe lub podwyższone ciśnienie tętnicze.¹¹

Pierwotna analiza badania MICRO-HOPE wykazała, że jawna nefropatia wystąpiła u 117 (6,5%) uczestników przyjmujących ramipryl i 149 (8,4%) przyjmujących placebo. Odpowiada to względnemu zmniejszeniu ryzyka (RRR) o 24% (95% CI [3-40], p=0,027), co potwierdza nefroprotekcyjne działanie ramiprylu u pacjentów z cukrzycą.¹²

Badanie REIN – wpływ na funkcję nerek

Działanie nefroprotekcyjne ramiprylu w nefropatiach o etiologii innej niż cukrzycowa zostało udokumentowane w badaniu REIN (ang. Ramipril Efficacy in Nephropathy). Było to wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych, którego celem była ocena wpływu leczenia ramiprylem na zmniejszanie się filtracji kłębuszkowej (GFR).¹³

Do badania włączono 352 pacjentów w wieku 18-70 lat z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym, cierpiących na przewlekłą nefropatię o etiologii innej niż cukrzycowa, z:

• Łagodnym białkomoczem (średnie wydalanie białka z moczem >1 i <3 g/24 godz.)
• Ciężkim białkomoczem (≥3 g/24 godz.)

Analiza podstawowa przeprowadzona w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (podgrupa badania zakończona wcześniej ze względu na wyraźne korzyści w ramieniu leczonym ramiprylem) wykazała, że średnie tempo zmniejszania się GFR było istotnie niższe u pacjentów leczonych ramiprylem w porównaniu z grupą placebo: -0,54 (0,66) wobec -0,88 (1,03) ml/min/miesiąc (p=0,038). Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] ml/min/miesiąc, co przekłada się na około 4 ml/min/rok. Istotne jest również, że tylko 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylem osiągnęło złożony punkt końcowy w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) wymagającej hemodializy lub przeszczepu nerki, w porównaniu z 45,5% w grupie placebo (p=0,02). ^{1 i 14}

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

W kontekście stosowania inhibitorów ACE, istotne znaczenie mają wyniki badań dotyczących podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Dwa duże, randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – analizowały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁵

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z:

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych

Natomiast badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.¹⁶

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe ani na chorobowość i śmiertelność sercowo-naczyniową przy stosowaniu podwójnej blokady układu RAA. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko:

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie dla całej klasy tych leków.¹⁷

W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁸

Podobne wnioski płyną z badania ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które oceniało korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym częstszego występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz poważnych działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie, niewydolność nerek) w grupie otrzymującej aliskiren.¹⁹

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Efektywność ramiprylu w prewencji wtórnej po ostrym zawale mięśnia sercowego została udokumentowana w badaniu AIRE (ang. Acute Infarction Ramipril Efficacy), które objęło ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem włączano w okresie od 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału.²⁰

Wyniki badania AIRE, po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy, wykazały, że:

• Umieralność w grupie pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%
• Umieralność w grupie pacjentów otrzymujących placebo wynosiła 22,6%

Powyższe dane przekładają się na bezwzględną redukcję umieralności o 5,7% oraz względne zmniejszenie ryzyka o 27% (95% CI [11-40%]).²¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Efektywność i bezpieczeństwo stosowania ramiprylu u dzieci i młodzieży były przedmiotem specjalnych badań klinicznych. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, uczestniczyło 244 dzieci z nadciśnieniem (73% z nadciśnieniem pierwotnym) w wieku 6-16 lat.²²

Pacjenci otrzymywali ramipryl w trzech przedziałach dawkowania:

• Małe dawki
• Średnie dawki
• Duże dawki

Dawkowanie było dostosowane do masy ciała, a celem było osiągnięcie stężeń ramiprylatu w osoczu odpowiadających zakresowi dawek stosowanych u dorosłych: 1,25 mg, 5 mg i 20 mg.²³

Po 4 tygodniach terapii nie osiągnięto głównego punktu końcowego, jakim było zmniejszenie ciśnienia skurczowego krwi. Natomiast ramipryl w największej dawce skutecznie zmniejszał ciśnienie rozkurczowe. Zarówno średnie, jak i duże dawki ramiprylu wykazały się istotnym statystycznie działaniem hipotensyjnym u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem, obniżając zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie krwi.²⁴

Efekt ten nie utrzymywał się jednak po zaprzestaniu leczenia, co wykazano w kolejnym 4-tygodniowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą obejmującym 218 dzieci w wieku 6-16 lat (75% z nadciśnieniem pierwotnym). W badaniu tym obserwowano niewielki efekt z odbicia zarówno dla ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego, jednak nie był to statystycznie istotny powrót do wartości wyjściowych, niezależnie od zastosowanej dawki ramiprylu (mała: 0,625 mg – 2,5 mg; średnia: 2,5 mg – 10 mg; duża: 5 mg – 20 mg, w zależności od masy ciała).²⁵

Na podstawie przeprowadzonych badań stwierdzono, że u dzieci i młodzieży ramipryl nie wykazuje liniowej charakterystyki odpowiedzi w zależności od podanej dawki, co może mieć istotne znaczenie przy indywidualizacji terapii w tej grupie wiekowej.²⁶