Właściwości farmakodynamiczne
Anvildis 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Anvildis

Wildagliptyna, substancja czynna produktu leczniczego Anvildis, należy do grupy farmakoterapeutycznej: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu cukrzycy, inhibitory peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4), kod ATC: A10BH02. Jest to lek z grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, działający jako silny, selektywny inhibitor enzymu DPP-4.¹

Mechanizm działania

Podanie wildagliptyny powoduje szybkie i całkowite zahamowanie aktywności enzymu DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia endogennych inkretyn: GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu 1) oraz GIP (żołądkowego peptydu hamującego). Efekt ten obserwuje się zarówno na czczo, jak i po posiłku.²

Działanie farmakodynamiczne

Zwiększone endogenne stężenie inkretyn pod wpływem wildagliptyny skutkuje poprawą wrażliwości komórek beta na glukozę, co prowadzi do lepszego wydzielania insuliny zależnego od glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczenie wildagliptyną w dawce od 50 do 100 mg na dobę znacząco poprawiało markery czynności komórek beta, takie jak HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta w teście tolerancji często podawanego posiłku. Co istotne, u osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny i nie zmniejsza stężenia glukozy.³

Wildagliptyna, zwiększając endogenne stężenie GLP-1, poprawia również wrażliwość komórek alfa trzustki na glukozę, co skutkuje wydzielaniem glukagonu w stężeniu bardziej dostosowanym do aktualnego stężenia glukozy. Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii, wywołane podwyższonym stężeniem inkretyn, skutkuje zmniejszonym wątrobowym wydzielaniem glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłku, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia glikemii.⁴

Warto zaznaczyć, że podczas leczenia wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnianie opróżniania żołądkowego.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dane z badań klinicznych

Wildagliptyna została przebadana w szeregu badań klinicznych trwających maksymalnie ponad 2 lata z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo lub substancją czynną, z udziałem ponad 15 000 pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniach tych wildagliptynę w dawce dobowej 50 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę podawano ponad 9 000 pacjentom, w tym ponad 5 000 mężczyzn i ponad 4 000 kobiet. Ponad 1 900 pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce 50 mg raz na dobę lub 100 mg na dobę było w wieku ≥ 65 lat.⁶

W przeprowadzonych badaniach klinicznych wildagliptyna była stosowana zarówno w monoterapii u pacjentów z cukrzycą typu 2 wcześniej nieleczonych, jak i w leczeniu skojarzonym u pacjentów, u których glikemia nie była odpowiednio kontrolowana za pomocą innych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych.⁷

Wykazano, że wildagliptyna, stosowana zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z metforminą, sulfonylomocznikiem lub tiazolidynodionem, na ogół poprawiała kontrolę glikemii. Potwierdziła to klinicznie istotna redukcja HbA1c w punkcie końcowym względem wartości wyjściowych. Zaobserwowano silniejsze działanie wildagliptyny polegające na zmniejszeniu HbA1c u pacjentów z większą wyjściową wartością tego parametru.⁸

Porównanie z innymi lekami przeciwcukrzycowymi

W 52-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z metforminą (dawka stopniowo zwiększana do 2 g/dobę). Wyniki wskazały, że wildagliptyna zmniejszała wyjściowe wartości HbA1c o -1%, podczas gdy metformina redukowała je o -1,6%. Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi jednego leczenia nad drugim. Istotnym jest, że pacjenci leczeni wildagliptyną zgłaszali znacząco rzadziej niepożądane reakcje żołądkowo-jelitowe w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą.⁹

W 24-tygodniowym badaniu podwójnie zaślepionym wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z rozyglitazonem (8 mg raz na dobę). Średnia redukcja HbA1c wynosiła -1,20% dla wildagliptyny i -1,48% dla rozyglitazonu u pacjentów ze średnimi wyjściowymi wartościami HbA1c wynoszącymi 8,7%. Istotną różnicą zaobserwowaną między terapiami był wpływ na masę ciała: u pacjentów otrzymujących rozyglitazon masa ciała zwiększyła się średnio o +1,6 kg, natomiast pacjenci otrzymujący wildagliptynę nie przybrali na wadze (-0,3 kg). Dodatkowo częstość występowania obrzęków obwodowych była mniejsza w grupie wildagliptyny (2,1%) niż w grupie otrzymującej rozyglitazon (4,1%).¹⁰

W dwuletnim badaniu klinicznym wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z gliklazydem (w dawce do 320 mg/dobę). Po dwóch latach średnia redukcja HbA1c od wartości wyjściowej wynoszącej 8,6% wyniosła -0,5% dla wildagliptyny i -0,6% dla gliklazydu. Statystyczne założenia non-inferiority nie zostały osiągnięte, jednak stosowanie wildagliptyny wiązało się z mniejszą częstością zdarzeń hipoglikemii (0,7%) niż podczas stosowania gliklazydu (1,7%).¹¹

W 24-tygodniowym badaniu wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy. Średnia redukcja HbA1c od wartości wyjściowej wynoszącej 8,4% wynosiła -0,9% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -1,0% w przypadku stosowania pioglitazonu w skojarzeniu z metforminą. Znaczącą różnicą między grupami było średnie zwiększenie masy ciała wynoszące +1,9 kg u pacjentów otrzymujących pioglitazon w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do zaledwie +0,3 kg u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą.¹²

W dwuletnim badaniu klinicznym wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę – średnia dawka w czasie 2 lat wynosiła 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą. Po roku średnie redukcje HbA1c od wartości wyjściowej wynoszącej 7,3% wynosiły -0,4% dla wildagliptyny z metforminą i -0,5% dla glimepirydu z metforminą. Kluczową różnicą była zmiana masy ciała: w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła -0,2 kg w porównaniu z +1,6 kg w przypadku stosowania glimepirydu. Dodatkowo częstość występowania hipoglikemii była znacznie mniejsza w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%). W punkcie końcowym badania (po 2 latach) wartość HbA1c była podobna do wartości wyjściowych w obu grupach, podczas gdy różnice w zmianach masy ciała i częstości występowania hipoglikemii utrzymywały się.¹³

W 52-tygodniowym badaniu klinicznym wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z gliklazydem (średnia dawka dobowa wynosiła 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy. Po roku zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło średnio 0,81% dla wildagliptyny z metforminą (przy średniej wartości wyjściowej HbA1c 8,4%) oraz 0,85% dla gliklazydu z metforminą (przy średniej wartości wyjściowej HbA1c 8,5%). Nie wykazano statystycznej przewagi jednego leczenia nad drugim (95% CI -0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała dla wildagliptyny wynosiła zaledwie +0,1 kg w porównaniu ze znaczącym zwiększeniem masy ciała o +1,4 kg w przypadku stosowania gliklazydu.¹⁴

Leczenie w skojarzeniu i terapia początkowa

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym oceniano skuteczność leczenia produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę (dawka była zwiększana stopniowo do 50 mg/500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę) w terapii początkowej u pacjentów wcześniej nieleczonych. Wyniki wykazały, że w stosunku do wartości wyjściowej HbA1c 8,6%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę zmniejszyła wartość HbA1c o 1,82%, wildagliptyna z metforminą w dawce 50 mg/500 mg dwa razy na dobę o 1,61%, metformina w dawce 1000 mg dwa razy na dobę o -1,36%, natomiast wildagliptyna w dawce 50 mg dwa razy na dobę o -1,09%. U pacjentów z wartością wyjściową HbA1c ≥10,0% obserwowano jeszcze większą redukcję tego parametru.¹⁵

Skuteczność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu oceniano wyniki leczenia wildagliptyną w dawce 50 mg raz na dobę u 515 pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z umiarkowanymi (n=294) lub ciężkimi (n=221) zaburzeniami czynności nerek. Znaczna część pacjentów na początku badania otrzymywała leczenie insuliną: 68,8% pacjentów z umiarkowanymi i 80,5% z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, przy średniej dawce dobowej wynoszącej odpowiednio 56 i 51,6 jednostek. Wyniki wykazały, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna istotnie zmniejszała wartość HbA1c w porównaniu z placebo (różnica wynosiła -0,53%) od średnich wartości wyjściowych wynoszących 7,9%. Podobnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna istotnie zmniejszała HbA1c w porównaniu z placebo (różnica wynosiła -0,56%) od średnich wartości wyjściowych wynoszących 7,7%.¹⁶

Skojarzenie z innymi lekami przeciwcukrzycowymi

Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z udziałem 318 pacjentów, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (w dawce ≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (w dawce ≥4 mg na dobę). Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem spowodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. Po dokonaniu korekty względem placebo wartość HbA1c zmniejszyła się średnio o -0,76% w stosunku do średniej wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,8%.¹⁷

Skojarzenie z insuliną

Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z udziałem 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez jej stosowania (n=173). Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną powodowała istotne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. W całej populacji pacjentów średnie zmniejszenie względem wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,8%, skorygowane względem placebo wyniosło -0,72%. W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez jej stosowania, średnie zmniejszenie wartości HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji pacjentów wyniosła 8,4% i 7,2% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo. Co istotne, u pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie doszło do zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), natomiast u pacjentów przyjmujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg).¹⁸

W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka insuliny 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA1c po dodaniu wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% w porównaniu do 0,2%). Dodatkowo, częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny (22,9%) niż w grupie placebo (29,6%).¹⁹

Wpływ na czynność serca u pacjentów z niewydolnością serca

W 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zastoinową niewydolnością serca (stopnia I-III wg NYHA) oceniano wpływ wildagliptyny podawanej w dawce 50 mg dwa razy na dobę (n=128) w porównaniu z placebo (n=126) na frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF, ang. Left-ventricular ejection fraction). Wykazano, że podawanie wildagliptyny nie było związane ze zmianami czynności lewej komory lub pogorszeniem wcześniej występującej zastoinowej niewydolności serca. Ogółem występowanie ocenianych zdarzeń sercowo-naczyniowych było zrównoważone pomiędzy grupami.²⁰

U pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA leczonych wildagliptyną wystąpiło więcej zdarzeń dotyczących serca w porównaniu z placebo. Należy jednak zauważyć, że istniały dysproporcje w wyjściowych czynnikach ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych na korzyść placebo, a liczba zdarzeń była mała, co uniemożliwia sformułowanie wiążących wniosków. Wildagliptyna powodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo (różnica wynosiła 0,6%) w odniesieniu do średniej wartości wyjściowej wynoszącej 7,8% w 16 tygodniu. W podgrupie z niewydolnością serca stopnia III zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo było mniejsze (różnica wynosiła 0,3%), jednak wniosek ten jest ograniczony ze względu na małą liczbę pacjentów (n=44). Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji wynosiła 4,7% i 5,6% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo.²¹

Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych

W meta-analizie niezależnie i prospektywnie oceniającej występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym, trwających do ponad 2 lat (średni czas ekspozycji wyniósł 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych) wykazano, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych.²²

Złożony punkt końcowy składający się z ocenionych ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) obejmujących ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych był podobny dla wildagliptyny w porównaniu z czynnym lekiem porównawczym oraz placebo [współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE wystąpiło u 83 z 9 599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7 102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Ocena każdego z poszczególnych elementów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR).²³

Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF) definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF były zgłaszane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, a współczynnik ryzyka M-H RR wyniósł 1,08 (95% CI 0,68-1,70).²⁴

Podsumowanie wyników skuteczności wildagliptyny

Poniższa tabela przedstawia kluczowe wyniki dotyczące skuteczności wildagliptyny w badaniach kontrolowanych placebo w monoterapii oraz w leczeniu skojarzonym:

* p< 0,05 w porównaniu z placebo lub placebo + lek porównawczy²⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego wildagliptynę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2.²⁶