Właściwości farmakokinetyczne wildagliptyny

Wildagliptyna, substancja czynna leku Anvildis, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jej zachowanie w organizmie po podaniu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis głównych parametrów farmakokinetycznych leku, uwzględniający proces wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.¹

Wchłanianie

Wildagliptyna po podaniu doustnym na czczo charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po zaledwie 1,7 godziny. Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu do 2,5 godziny, jednak nie wpływa na całkowitą ekspozycję na substancję czynną mierzoną jako pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC).²

Podanie wildagliptyny z pokarmem powoduje zmniejszenie wartości Cmax o 19%, jednakże zmiana ta nie ma istotnego znaczenia klinicznego. W związku z tym wildagliptynę można podawać zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od niego. Całkowita biodostępność wildagliptyny wynosi 85%, co oznacza, że znacząca część podanej doustnie dawki leku przedostaje się do krążenia ogólnego w postaci niezmienionej.³

Dystrybucja

Wildagliptyna charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym zaledwie 9,3%. Substancja czynna jest równomiernie rozmieszczona w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym (Vss) po podaniu dożylnym wynosi 71 litrów, co sugeruje znaczącą dystrybucję poza naczynia krwionośne i zdolność leku do penetracji do tkanek.⁴

Metabolizm

Wildagliptyna podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie człowieka – aż 69% podanej dawki ulega przemianom metabolicznym. Główny szlak metaboliczny obejmuje hydrolizę grupy cyjanowej, prowadzącą do powstania metabolitu LAY 151, który jest farmakologicznie nieaktywny i stanowi 57% podanej dawki.⁵

Do pozostałych metabolitów wildagliptyny należą:

• Glukuronid (BQS867) – powstający w wyniku sprzęgania wildagliptyny z kwasem glukuronowym
• Produkty hydrolizy amidu – stanowiące około 4% podanej dawki

⁶

Na podstawie badań in vitro z wykorzystaniem mikrosomów nerki człowieka ustalono, że nerka może być jednym z głównych narządów uczestniczących w hydrolizie wildagliptyny do jej głównego nieaktywnego metabolitu LAY151. Badania in vivo przeprowadzone na szczurach z niedoborem peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4) wskazują, że enzym ten częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny.⁷

Interakcje enzymatyczne

Istotną cechą metabolizmu wildagliptyny jest brak znaczącego udziału enzymów cytochromu P450 (CYP 450) w jej przemianach. Ta charakterystyka ma duże znaczenie kliniczne, ponieważ minimalizuje ryzyko interakcji lekowych z inhibitorami lub induktorami enzymów CYP 450.⁸

Badania in vitro wykazały ponadto, że wildagliptyna nie wykazuje działania hamującego ani indukującego w stosunku do enzymów CYP 450. W związku z tym istnieje niewielkie prawdopodobieństwo, aby wildagliptyna wpływała na klirens metaboliczny jednocześnie stosowanych leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 lub CYP 3A4/5.⁹

Eliminacja

Eliminacja wildagliptyny z organizmu przebiega głównie przez nerki. Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej izotopem węgla 14C, około 85% dawki było wydalane z moczem, a pozostałe 15% z kałem. W postaci niezmienionej przez nerki wydalane jest 23% dawki wildagliptyny podanej doustnie.¹⁰

Parametry kinetyczne eliminacji wildagliptyny przedstawiają się następująco:

• Całkowity klirens osoczowy po podaniu dożylnym: 41 l/h
• Klirens nerkowy po podaniu dożylnym: 13 l/h
• Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym: około 2 godziny
• Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym: około 3 godziny

¹¹

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka wildagliptyny wykazuje cechy liniowości w zakresie dawek terapeutycznych. Oznacza to, że zarówno maksymalne stężenia w osoczu (Cmax), jak i pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększają się w sposób proporcjonalny do podanej dawki.¹²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Płeć

Między zdrowymi kobietami a mężczyznami nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny, niezależnie od wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Również stopień hamowania aktywności enzymu DPP-4 przez wildagliptynę nie wykazuje zależności od płci pacjenta.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych osób w podeszłym wieku (≥ 70 lat) całkowita ekspozycja na wildagliptynę mierzona jako pole pod krzywą (AUC) była większa o 32% w porównaniu do osób młodych (18-40 lat), przy jednoczesnym zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu o 18%. Zmiany te nie są jednak uznawane za klinicznie istotne. Podobnie jak w przypadku płci, hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie wykazuje zależności od wieku pacjenta.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę wildagliptyny był przedmiotem specjalnych badań klinicznych. Pacjentów klasyfikowano według skali Child-Pugh, oceniającej stopień zaawansowania niewydolności wątroby (od 6 punktów dla zaburzeń łagodnych do 12 punktów dla zaburzeń ciężkich).¹⁵

Zaobserwowano następujące zmiany w ekspozycji na wildagliptynę:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby – zmniejszenie ekspozycji o 20%
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby – zmniejszenie ekspozycji o 8%
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby – zwiększenie ekspozycji o 22%

¹⁶

Maksymalna zmiana ekspozycji na wildagliptynę (zwiększenie lub zmniejszenie) wynosi około 30%, co jest uznawane za klinicznie nieistotne. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy nasileniem choroby wątroby a zmianami dotyczącymi całkowitej ekspozycji na wildagliptynę.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę wildagliptyny badano w otwartym badaniu klinicznym z wielokrotnym dawkowaniem leku w dawce 50 mg raz na dobę. Stopień zaburzeń czynności nerek określano na podstawie klirensu kreatyniny:<sup data-drug="Anvildis" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W otwartym badaniu z wielokrotnym dawkowaniem oceniano farmakokinetykę mniejszej dawki terapeutycznej wildagliptyny (50 mg raz na dobę) u pacjentów z różnym stopniem przewlekłego zaburzenia czynności nerek, określonego na podstawie klirensu kreatyniny (łagodne: 50 do < 80 ml/min, umiarkowane: 30 do < 50 ml/min oraz ciężkie: 18

Z ograniczonych danych dotyczących pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wynika, że ekspozycja na wildagliptynę jest porównywalna z ekspozycją u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Stężenia metabolitu LAY151 u pacjentów z ESRD były około 2-3 razy większe niż u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁹

Wildagliptyna jest usuwana z organizmu w niewielkim stopniu podczas hemodializy – zaledwie 3% leku jest usuwane podczas 3-4 godzinnej sesji hemodializy rozpoczętej 4 godziny po podaniu leku.²⁰

Grupy etniczne

Na podstawie ograniczonych danych klinicznych stwierdzono, że przynależność do określonej grupy etnicznej nie ma istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne wildagliptyny.²¹