Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Anvildis 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Anvildis

Wildagliptyna, substancja czynna preparatu Anvildis, została poddana kompleksowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jej bezpieczeństwa. Badania te dostarczyły cennych informacji na temat potencjalnych działań niepożądanych w różnych układach i narządach przed wprowadzeniem leku do stosowania klinicznego u ludzi.¹

Wpływ na układ krążenia

W badaniach na psach zaobserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Dawka, po podaniu której nie występowało takie działanie leku wynosiła 15 mg/kg masy ciała, co odpowiada 7-krotności całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi (na podstawie Cmax).²

Wpływ na układ oddechowy

Badania przedkliniczne wykazały gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach u szczurów i myszy. Poziom dawki niewywołującej tego niekorzystnego działania wynosił 25 mg/kg masy ciała u szczurów (5-krotność całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi, na podstawie AUC) oraz 750 mg/kg masy ciała u myszy (142-krotność całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi).³

Wpływ na przewód pokarmowy

U psów zanotowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, w szczególności miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a przy wyższych dawkach również obecność krwi w kale. W tym przypadku nie udało się ustalić wielkości dawki niepowodującej tych działań.⁴

Genotoksyczność

Przeprowadzone konwencjonalne badania genotoksyczności in vitro i in vivo nie wykazały działania mutagennego wildagliptyny, co stanowi istotny aspekt profilu bezpieczeństwa leku.⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka przeprowadzone na szczurach nie dostarczyły dowodów potwierdzających zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka spowodowane wildagliptyną.⁶

Ocenę toksycznego działania na zarodek i płód przeprowadzono u szczurów i królików. U szczurów stwierdzono większą częstość występowania falistych żeber w związku ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki. Dawka niepowodująca tego niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg masy ciała (10-krotność całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi).⁷

Z kolei u królików zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie przy występowaniu ciężkich działań toksycznych u matki. Dawka niepowodująca tego niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg masy ciała (9-krotność całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi).⁸

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzonym na szczurach, toksyczne działanie obejmujące przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1 zaobserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu leczniczego w dawce ≥ 150 mg/kg masy ciała.⁹

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano dawki do 900 mg/kg masy ciała (około 200 razy większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny.¹⁰

W innym dwuletnim badaniu rakotwórczość oceniano u myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg masy ciała. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego. Dawka niepowodująca tego niekorzystnego działania wynosiła odpowiednio 500 mg/kg masy ciała (59-krotność całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi) dla gruczolakoraka sutków i 100 mg/kg masy ciała (16-krotność całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi) dla naczyniakomięsaka krwionośnego.¹¹

Uważa się jednak, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi. Wniosek ten sformułowano na podstawie braku działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowania guzów tylko u jednego gatunku oraz dużej ekspozycji na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy.¹²

Zmiany skórne

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus, odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥ 5 mg/kg masy ciała/dobę. Zmiany te były zlokalizowane głównie na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie).¹³

Przy dawce 5 mg/kg masy ciała/dobę (ekspozycja na produkt leczniczy w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze. Zmiany te znikały pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych.¹⁴

Łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym odnotowano po stosowaniu dawek ≥ 20 mg/kg masy ciała/dobę (w przybliżeniu 3-krotność AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg).¹⁵

Zmiany martwicze ogona stwierdzano po zastosowaniu dawki ≥ 80 mg/kg masy ciała/dobę. Co istotne, zmiany skórne okazały się nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp leczonych dawkami 160 mg/kg masy ciała/dobę.¹⁶

Zestawienie najważniejszych danych z badań przedklinicznych wildagliptyny

*NOAEL – dawka, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych (No Observed Adverse Effect Level)¹⁷