Właściwości farmakokinetyczne
Anidulafungin Fresenius Kabi 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne anidulafunginy

Anidulafungina charakteryzuje się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym z niewielką zmiennością międzyosobniczą (współczynnik zmienności ~25%). Istotną cechą farmakokinetyki tego leku jest szybkie osiąganie stanu stacjonarnego już pierwszego dnia po podaniu dawki nasycającej, która stanowi dwukrotność dobowej dawki podtrzymującej.¹

Dystrybucja leku

Anidulafungina wykazuje szybką dystrybucję w organizmie z okresem półtrwania fazy dystrybucji (t_0.5) wynoszącym 0,5-1 godziny. Objętość dystrybucji mieści się w zakresie 30-50 l, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości płynów ustrojowych. Lek w bardzo wysokim stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza.^{99%) wiąże się z białkami osocza u ludzi.”>2} Należy podkreślić, że brak jest szczegółowych danych dotyczących przenikania anidulafunginy do płynu mózgowo-rdzeniowego oraz przez barierę krew-mózg, gdyż nie prowadzono u ludzi szczegółowych badań dystrybucji anidulafunginy do tkanek.³

Metabolizm leku

Charakterystyczną cechą anidulafunginy jest brak metabolizmu wątrobowego. Lek nie jest klinicznie znaczącym substratem, induktorem ani inhibitorem izoenzymów cytochromu P450, co minimalizuje ryzyko interakcji z lekami metabolizowanymi przez te enzymy.⁴

Anidulafungina podlega powolnemu rozkładowi chemicznemu w warunkach fizjologicznej temperatury i pH, tworząc peptyd z otwartym pierścieniem, który nie wykazuje aktywności przeciwgrzybiczej. Okres półtrwania tego procesu w warunkach in vitro wynosi około 24 godzin. W organizmie związek z otwartym pierścieniem jest następnie przekształcany do peptydowych produktów rozkładu i wydalany głównie z żółcią.⁵

Eliminacja leku

Klirens anidulafunginy wynosi około 1 l/h. Lek charakteryzuje się dwufazowym profilem eliminacji – główny okres półtrwania wynosi około 24 godzin (odpowiada za przeważającą część profilu stężenia w osoczu w zależności od czasu), natomiast końcowy okres półtrwania to 40-50 godzin (opisuje końcową fazę wydalania).⁶

W badaniach z zastosowaniem znakowanej radioaktywnie (14C) anidulafunginy u zdrowych ochotników wykazano, że około 30% radioaktywnej dawki było wydalane z kałem w ciągu 9 dni, z czego mniej niż 10% stanowił lek w postaci niezmienionej. Mniej niż 1% podanej dawki radioaktywnej było wydalane z moczem, co wskazuje na nieistotny klirens nerkowy anidulafunginy. Stężenie leku spadało poniżej limitu oznaczeń ilościowych 6 dni po podaniu dawki, a śladową radioaktywność we krwi, moczu i kale obserwowano jeszcze 8 tygodni po podaniu dawki.⁷

Liniowy charakter farmakokinetyki

Anidulafungina wykazuje farmakokinetykę liniową w szerokim zakresie pojedynczych dawek dobowych (15-130 mg), co oznacza, że parametry farmakokinetyczne zmieniają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z infekcjami grzybiczymi

Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że właściwości farmakokinetyczne anidulafunginy u pacjentów z infekcjami grzybiczymi są zbliżone do tych, które obserwowano u osób zdrowych. Przy stosowaniu schematu dawkowania 200/100 mg w infuzji z szybkością 1,1 mg/min, stężenie maksymalne (C_max) w stanie stacjonarnym może osiągać wartość około 7 mg/l, a stężenie minimalne (C_min) około 3 mg/l. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym wynosi około 110 mg·h/l.⁹

Wpływ masy ciała i płci

Masa ciała została zidentyfikowana jako źródło zmienności klirensu anidulafunginy w analizie farmakokinetyki populacyjnej, jednak jej wpływ na farmakokinetykę leku ma niewielkie znaczenie kliniczne.¹⁰

Stężenia anidulafunginy w osoczu u zdrowych kobiet i mężczyzn są zbliżone, jednak badania po podaniu wielokrotnym wykazały, że klirens leku jest nieco szybszy (o około 22%) u mężczyzn.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały niewielkie różnice w medianie klirensu pomiędzy pacjentami w wieku ≥65 lat (mediana CL = 1,07 l/h) a pacjentami młodszymi (wiek <65 lat, mediana CL = 1,22 l/h). Mimo tej różnicy, zakres wartości klirensu był podobny w obu grupach wiekowych.<sup data-drug="Anidulafungin Fresenius Kabi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że mediana klirensu różni się nieco pomiędzy grupą pacjentów w podeszłym wieku (wiek ≥65 lat, mediana CL = 1,07 l/h) i pacjentów młodszych (wiek 12

Pochodzenie etniczne

Badania wykazały, że farmakokinetyka anidulafunginy była podobna u pacjentów rasy białej, czarnej, Azjatów i Latynosów, co wskazuje na brak wpływu przynależności etnicznej na parametry farmakokinetyczne leku.¹³

Pacjenci zakażeni HIV

U pacjentów zakażonych wirusem HIV nie jest konieczne dostosowanie dawki anidulafunginy, niezależnie od równocześnie stosowanych leków antyretrowirusowych.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Anidulafungina nie jest metabolizowana w wątrobie, co znajduje odzwierciedlenie w jej farmakokinetyce u pacjentów z niewydolnością wątroby. W badaniach prowadzonych u pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia A, B lub C według klasyfikacji Child-Pugh nie zaobserwowano podwyższonych stężeń anidulafunginy. Odnotowano niewielkie obniżenie wartości AUC u pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia C, jednak wartość ta mieściła się w zakresie obserwowanym u zdrowych ochotników.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Anidulafungina charakteryzuje się nieistotnym klirensem nerkowym (<1%), co potwierdza jej korzystny profil farmakokinetyczny u pacjentów z niewydolnością nerek. W badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z łagodną, umiarkowaną, ciężką lub schyłkową (zależni od dializy) niewydolnością nerek, parametry farmakokinetyczne anidulafunginy były zbliżone do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Lek nie jest usuwany przez dializę, dlatego może być podawany bez względu na czas wykonania hemodializy.<sup data-drug="Anidulafungin Fresenius Kabi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Anidulafungina ma nieistotny klirens nerkowy (16

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne anidulafunginy badano u dzieci i młodzieży w kilku grupach wiekowych. U pacjentów pediatrycznych w wieku 2-11 lat oraz u młodzieży (12-17 lat) z neutropenią i obniżoną odpornością, po podaniu co najmniej 5 dawek dobowych, stan stacjonarny osiągano już pierwszego dnia po podaniu dawki nasycającej (dwukrotność dawki podtrzymującej). Zaobserwowano, że C_max i AUC_ss w stanie stacjonarnym rosły proporcjonalnie do dawki.¹⁷

Ekspozycja ogólnoustrojowa po podawaniu dawki podtrzymującej 0,75 mg/kg mc./dobę i 1,5 mg/kg mc./dobę w populacji pediatrycznej była porównywalna do obserwowanej u dorosłych po dawkach odpowiednio 50 mg/dobę i 100 mg/dobę. Oba schematy dawkowania były dobrze tolerowane przez pacjentów pediatrycznych.¹⁸

W prospektywnym, otwartym badaniu klinicznym bez grupy porównawczej, przeprowadzonym u 66 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 1 miesiąca do <18 lat) z inwazyjną kandydozą, którym podawano dawkę nasycającą 3,0 mg/kg mc. a następnie dawkę podtrzymującą 1,5 mg/kg mc./dobę, wykazano na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej, że średnie wartości parametrów ekspozycji (AUC_0-24,ss i C_min,ss) w stanie stacjonarnym u wszystkich pacjentów pediatrycznych, we wszystkich grupach wiekowych (od 1 miesiąca do <2 lat, od 2 do <5 lat i od 5 do <18 lat) były porównywalne do wartości uzyskanych u pacjentów dorosłych, którzy otrzymali dawkę nasycającą 200 mg, a następnie dawkę podtrzymującą 100 mg/dobę.<sup data-drug="Anidulafungin Fresenius Kabi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę anidulafunginy analizowano w prospektywnym, otwartym, nie porównawczym badaniu klinicznym z udziałem 66 pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym (w wieku od 1 miesiąca do <18 lat) z ICC, którym podano dawkę nasycającą 3,0 mg/kg mc., a następnie dawkę podtrzymującą 1,5 mg/kg mc./dobę (patrz punkt 5.1). W oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną połączonych danych z populacji dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z ICC, średnie wartości parametrów ekspozycji (AUC0-24, ss i Cmin,ss) w stanie stacjonarnym u wszystkich pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym, we wszystkich grupach wiekowych (od 1 miesiąca do <2 lat, od 2 do <5 lat i od 5 do 19

Klirens skorygowany względem masy ciała (L/h/kg) oraz objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (L/kg) były podobne we wszystkich grupach wiekowych pacjentów pediatrycznych, co potwierdza uniwersalność parametrów farmakokinetycznych anidulafunginy niezależnie od wieku.²⁰