Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa stosowania anidulafunginy

Badania przedkliniczne anidulafunginy dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w różnych modelach eksperymentalnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące toksyczności, wpływu na reprodukcję, genotoksyczności oraz innych parametrów bezpieczeństwa ocenianych w warunkach laboratoryjnych.¹

Hepatotoksyczność i zmiany w parametrach laboratoryjnych

W trzymiesięcznych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach i małpach zaobserwowano objawy hepatotoksyczności po zastosowaniu dawek 4- do 6-krotnie wyższych niż przewidywane kliniczne dawki terapeutyczne. Główne nieprawidłowości obejmowały zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych oraz zmiany w morfologii krwi. Wyniki te sugerują potencjalne ryzyko hepatotoksyczności przy stosowaniu wysokich dawek anidulafunginy.²

Co istotne, w badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach nie wykazano większej podatności na hepatotoksyczność anidulafunginy w porównaniu z osobnikami dorosłymi, co wskazuje na podobny profil bezpieczeństwa leku niezależnie od wieku zwierząt w modelu przedklinicznym.³

Genotoksyczność i kancerogenność

Badania genotoksyczności anidulafunginy przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo nie dostarczyły dowodów na występowanie potencjału genotoksycznego. Anidulafungina nie wykazywała więc działania mutagennego ani uszkadzającego materiał genetyczny w przeprowadzonych testach.⁴

Należy zaznaczyć, że nie prowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego anidulafunginy, co stanowi ograniczenie dostępnych danych przedklinicznych.⁵

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania na szczurach wykazały, że podawanie anidulafunginy nie miało żadnego wpływu na reprodukcję, w tym na płodność samców i samic. Stwierdzono jednak, że anidulafungina przenikała przez łożysko u szczurów i była wykrywalna w osoczu płodu, co wskazuje na ekspozycję wewnątrzmaciczną płodu na lek.⁶

Przeprowadzono szczegółowe badania dotyczące toksycznego wpływu anidulafunginy na rozwój zarodka i płodu przy zastosowaniu dawek odpowiadających:

• od 0,2 do 2-krotności zalecanej dawki podtrzymującej 100 mg/dobę u szczurów
• od 1 do 4-krotności zalecanej dawki podtrzymującej 100 mg/dobę u królików

Anidulafungina w najwyższej zastosowanej dawce nie wykazywała działania toksycznego na rozwój u szczurów. Natomiast u królików, w grupie otrzymującej najwyższą dawkę, zaobserwowano pewien wpływ na rozwój w postaci niewielkiego zmniejszenia masy płodu. Ten efekt występował jednak wyłącznie przy dawkach powodujących toksyczność u matki.⁷

Przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego

Przeprowadzono badania oceniające zdolność anidulafunginy do przenikania do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Po jednokrotnym podaniu anidulafunginy u niezainfekowanych szczurów dorosłych oraz nowo narodzonych, stężenie leku w mózgu było niskie – proporcja stężenia w mózgu do stężenia w osoczu wynosiła około 0,2. Interesującym odkryciem było to, że stężenie w mózgu u niezainfekowanych noworodków wzrastało po podaniu pięciu dawek dobowych, osiągając proporcję stężenia w mózgu do stężenia w osoczu na poziomie około 0,7.⁸

W badaniach z zastosowaniem wielokrotnych dawek u królików z rozsianą kandydozą oraz u myszy z infekcją ośrodkowego układu nerwowego, anidulafungina wykazywała zdolność do zmniejszania nasilenia infekcji w mózgu. Wyniki badań farmakokinetyczno-farmakodynamicznych na modelach kandydozy rozsianej i krwiopochodnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez Candida u królików wykazały istotną zależność – aby uzyskać optymalne wyniki leczenia zakażeń tkanek OUN, istnieje konieczność stosowania większych dawek anidulafunginy niż w przypadku leczenia zakażeń tkanek innych niż OUN.⁹

Interakcje ze środkami znieczulającymi

Przeprowadzono również badania interakcji anidulafunginy ze środkami znieczulającymi. Szczurom podawano anidulafunginę w trzech różnych dawkach, a następnie w ciągu godziny stosowano środki znieczulające: ketaminę i ksylazynę. Zaobserwowano następujące zależności:

• U szczurów z grupy otrzymującej wysoką dawkę anidulafunginy występowały działania niepożądane związane z podaniem infuzji, a środki znieczulające nasilały te reakcje
• U niektórych szczurów z grupy otrzymującej średnie dawki anidulafunginy podobne reakcje występowały, ale tylko po podaniu środków znieczulających
• Nie obserwowano działań niepożądanych w grupie otrzymującej niską dawkę, bez względu na podawanie środków znieczulających
• Nie obserwowano reakcji związanych z infuzją w grupie otrzymującej średnie dawki anidulafunginy w przypadku niepodania środków znieczulających

Wyniki te wskazują na potencjalne interakcje anidulafunginy ze środkami znieczulającymi, zależne od dawki leku.¹⁰