Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Anagrelide Sandoz 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Anagrelide Sandoz

W ramach badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania anagrelidu przeprowadzono szereg testów oceniających potencjalne działania toksyczne przy podaniu wielokrotnym, wpływ na reprodukcję oraz potencjał genotoksyczny i rakotwórczy. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji dla oceny bezpieczeństwa tego produktu leczniczego.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazały, że doustne podawanie anagrelidu psom w dawkach wynoszących co najmniej 1 mg/kg masy ciała na dobę powodowało istotne zmiany w układzie sercowo-naczyniowym. Obserwowano występowanie krwotoków podwsierdziowych oraz ogniskowej martwicy mięśnia sercowego u psów obu płci. Warto zaznaczyć, że samce psów wykazywały większą wrażliwość na te działania niepożądane niż samice.²

Ustalono dawkę, dla której nie obserwowano żadnego działania niepożądanego (NOEL) u samców psów, która wynosiła 0,3 mg/kg masy ciała na dobę. Ta dawka odpowiada odpowiednio 0,1-, 0,1- oraz 1,6-krotnej wartości AUC u ludzi dla anagrelidu (po podaniu w dawce 2 mg/dobę) oraz jego metabolitów BCH24426 i RL603.³

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Płodność

Przeprowadzone badania nad wpływem anagrelidu na płodność wykazały zróżnicowane efekty w zależności od płci zwierząt. U samców szczura anagrelid podawany doustnie w dawkach do 240 mg/kg masy ciała na dobę (ponad 1000 razy większych od dawki 2 mg/dobę u człowieka w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie wpływał na płodność ani zdolności reprodukcyjne.^{1000 razy większych od dawki 2 mg/dobę na podstawie powierzchni ciała) nie wpływał na płodność i zdolności reprodukcyjne.”>4}

Natomiast u samic szczura dawki wynoszące 30 mg/kg masy ciała na dobę powodowały zwiększoną częstość utraty zarodków zarówno przed, jak i po zagnieżdżeniu, a także zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków. Dla tych objawów ustalono dawkę NOEL wynoszącą 10 mg/kg masy ciała na dobę, która była odpowiednio 143, 12 i 11-razy większa od AUC anagrelidu (po podaniu w dawce 2 mg/dobę) i jego metabolitów BCH24426 i RL603 u ludzi.⁵

Badania rozwoju zarodka i płodu

W badaniach rozwoju zarodka i płodu przeprowadzonych na szczurach i królikach wykazano, że anagrelid podawany w dawkach toksycznych dla matek powodował zwiększoną częstość resorpcji zarodków oraz obumarcie płodów.⁶

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzonym na samicach szczura, anagrelid w dawkach doustnych ≥10 mg/kg masy ciała powodował wydłużenie okresu ciąży, co jednak nie stanowiło działania niepożądanego. Przy dawce NOEL wynoszącej 3 mg/kg masy ciała na dobę, wartości AUC dla anagrelidu i jego metabolitów BCH24426 i RL603 były odpowiednio 14, 2 i 2 razy większe niż wartości AUC u ludzi po doustnym podaniu anagrelidu w dawce 2 mg/dobę.⁷

Dodatkowo anagrelid w dawkach ≥60 mg/kg masy ciała na dobę powodował wydłużenie porodu u samic oraz zwiększenie śmiertelności płodów. Dla tych działań niepożądanych dawka NOEL wynosiła 30 mg/kg masy ciała na dobę, przy której wartości AUC dla anagrelidu i jego metabolitów BCH24426 i RL603 były odpowiednio 425, 31 i 13 razy większe niż wartości AUC u ludzi po doustnym podaniu anagrelidu w dawce 2 mg/dobę.⁸

Działanie genotoksyczne i rakotwórcze

Przeprowadzone badania genotoksyczności nie wykazały żadnego działania mutagennego ani klastogennego anagrelidu, co wskazuje na brak potencjału do uszkadzania materiału genetycznego.⁹

W trwającym 2 lata badaniu potencjału rakotwórczego przeprowadzonym na szczurach zaobserwowano zarówno zmiany nienowotworowe, jak i nowotworowe, które były związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym anagrelidu lub mu przypisywane. Wśród nich stwierdzono:¹⁰

• Większą niż w grupie kontrolnej częstość guzów chromochłonnych nadnerczy u:
  • samców otrzymujących wszystkie dawki (≥3 mg/kg masy ciała na dobę)
  • samic otrzymujących dawki 10 mg/kg/dobę

Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg masy ciała na dobę) odpowiada 37-krotnej wartości AUC u ludzi po podawaniu anagrelidu w dawce 1 mg dwa razy na dobę.¹¹

Ponadto u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego, które może być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Ta dawka odpowiada 572-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu anagrelidu w dawce 1 mg dwa razy na dobę.¹²