Właściwości farmakokinetyczne
Anagrelide Sandoz 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne anagrelidu

Anagrelid (substancja czynna produktu leczniczego Anagrelide Sandoz, 0,5 mg, kapsułki twarde) charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie terapeutyczne w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, metabolizmu i wydalania.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania anagrelidu po podaniu doustnym jest efektywny – co najmniej 70% podanej dawki wchłania się z przewodu pokarmowego. Po podaniu na czczo, anagrelid osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 1 godzinie.²

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że spożywanie pokarmu ma istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne anagrelidu:

• Zmniejszenie wartości Cmax anagrelidu o 14%³
• Zwiększenie pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC) o 20%⁴
• Zmniejszenie Cmax głównego czynnego metabolitu (3-hydroksyanagrelidu) o 29%, bez istotnego wpływu na wartość AUC tego metabolitu⁵

Metabolizm

Anagrelid podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Głównym szlakiem metabolicznym jest przekształcenie leku przez enzym CYP1A2 do 3-hydroksyanagrelidu, który następnie również przy udziale enzymu CYP1A2 jest przekształcany do nieaktywnego metabolitu – 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny.⁶

Badania nad interakcjami z omeprazolem (induktorem CYP1A2) wskazują na znaczący wpływ tego leku na farmakokinetykę anagrelidu. W badaniu przeprowadzonym u 20 zdrowych dorosłych ochotników, którym podawano wielokrotnie omeprazol w dawce 40 mg raz na dobę, zaobserwowano następujące zmiany w parametrach farmakokinetycznych anagrelidu:

• Zmniejszenie AUC(0-∞) anagrelidu o 27%⁷
• Zmniejszenie AUC(0-t) anagrelidu o 26%⁸
• Zmniejszenie Cmax anagrelidu o 36%⁹

Jednocześnie, parametry farmakokinetyczne 3-hydroksyanagrelidu (metabolitu anagrelidu) uległy zmianie:

• Zmniejszenie AUC(0-∞) 3-hydroksyanagrelidu o 13%¹⁰
• Zmniejszenie AUC(0-t) 3-hydroksyanagrelidu o 14%¹¹
• Zmniejszenie Cmax 3-hydroksyanagrelidu o 18%¹²

Wydalanie

Anagrelid charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania w osoczu krwi, wynoszącym około 1,3 godziny. Tak krótki okres półtrwania wskazuje na brak kumulacji leku w osoczu przy wielokrotnym podawaniu.¹³

Wydalanie anagrelidu odbywa się głównie przez przemiany metaboliczne, przy czym mniej niż 1% dawki jest odzyskiwane z moczu w niezmienionej postaci jako anagrelid. W moczu stwierdza się natomiast znaczne ilości nieaktywnego metabolitu – 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny, którego odzysk wynosi 18-35% podanej dawki.¹⁴

Istotną obserwacją jest brak autoindukcji klirensu anagrelidu, co oznacza, że lek nie indukuje własnego metabolizmu przy wielokrotnym podawaniu.¹⁵

Liniowość farmakokinetyki

Badania farmakokinetyczne wykazały liniową zależność stężenia anagrelidu od podanej dawki w zakresie dawek od 0,5 mg do 2 mg. Oznacza to, że w tym zakresie dawkowania parametry farmakokinetyczne (Cmax, AUC) zmieniają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki leku.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u dzieci i młodzieży (w wieku od 7 do 16 lat) z nadpłytkowością samoistną, którym podawano anagrelid na czczo, wykazały istotne różnice w porównaniu z dorosłymi pacjentami. Po uwzględnieniu dawki, zarówno wartości Cmax, jak i AUC anagrelidu były zazwyczaj większe u dzieci i młodzieży niż u dorosłych.¹⁷

Ponadto zaobserwowano również tendencję do większej (po uwzględnieniu dawki) ekspozycji na czynny metabolit anagrelidu w tej grupie wiekowej.¹⁸

Osoby w podeszłym wieku

Dane z badań farmakokinetycznych, w których anagrelid podawano na czczo pacjentom w podeszłym wieku (od 65 do 75 lat) z nadpłytkowością samoistną, w porównaniu z dorosłymi pacjentami (w wieku od 22 do 50 lat), wykazały istotne różnice międzygrupowe:

• U pacjentów w podeszłym wieku wartość Cmax anagrelidu była większa o 36%¹⁹
• Wartość AUC anagrelidu była większa o 61%²⁰
• Cmax czynnego metabolitu (3-hydroksyanagrelidu) była mniejsza o 42%²¹
• AUC czynnego metabolitu (3-hydroksyanagrelidu) była mniejsza o 37%²²

Te istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi dorosłymi są prawdopodobnie spowodowane mniejszym metabolizmem przedukładowym anagrelidu do 3-hydroksyanagrelidu u osób starszych.²³