Właściwości farmakodynamiczne leku Anagrelide Sandoz

Anagrelid Sandoz należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwnowotworowe (kod ATC: L01XX35). Lek jest stosowany głównie w terapii zaburzeń mieloproliferacyjnych, ze szczególnym uwzględnieniem nadpłytkowości samoistnej.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania anagrelidu polega na zmniejszeniu liczby płytek krwi, jednak dokładny sposób, w jaki lek wywołuje ten efekt, nie został w pełni poznany. Badania prowadzone na kulturach komórkowych wykazały, że anagrelid hamuje ekspresję kluczowych czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 i FOG-1, które są niezbędne do procesu megakariocytopoezy. W konsekwencji prowadzi to do zmniejszonego wytwarzania płytek krwi.²

Badania in vitro dotyczące megakariocytopoezy u ludzi pozwoliły ustalić, że hamujące działanie anagrelidu na wytwarzanie płytek krwi zachodzi poprzez dwa główne mechanizmy: opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Działanie to zostało potwierdzone także in vivo w próbkach z biopsji szpiku kostnego pobranych od pacjentów poddanych terapii anagrelidem.³

Na poziomie molekularnym anagrelid działa jako inhibitor fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi oraz jego bezpieczeństwo stosowania zostały potwierdzone w czterech otwartych, niekontrolowanych badaniach klinicznych (oznaczonych numerami: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301). W badaniach tych uczestniczyło ponad 4000 pacjentów z różnymi zaburzeniami mieloproliferacyjnymi.⁵

W przypadku pacjentów z nadpłytkowością samoistną, pełną odpowiedź na leczenie definiowano jako spełnienie jednego z dwóch kryteriów:

• zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości ≤600 x 10⁹/l
• zmniejszenie liczby płytek o ≥50% w porównaniu z wartością wyjściową

Dodatkowo, efekt ten musiał utrzymać się przez co najmniej 4 tygodnie. Czas potrzebny do uzyskania całkowitej odpowiedzi w badaniach klinicznych 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301 wynosił od 4 do 12 tygodni. Należy zaznaczyć, że nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w odniesieniu do incydentów zakrzepowo-krwotocznych.⁶

Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc

Przeprowadzono szczegółowe badanie dotyczące wpływu anagrelidu na parametry układu sercowo-naczyniowego. Było to randomizowane, kontrolowane placebo i substancją czynną, krzyżowe badanie z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano wpływ anagrelidu w dwóch dawkach (0,5 mg i 2,5 mg w pojedynczej dawce) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc u zdrowych dorosłych kobiet i mężczyzn.⁷

W pierwszych 12 godzinach od podania zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca. Maksymalne wartości odnotowano w momencie osiągnięcia przez anagrelid najwyższego stężenia we krwi. Największa zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła:

• +7,8 uderzenia na minutę po podaniu dawki 0,5 mg
• +29,1 uderzenia na minutę po podaniu dawki 2,5 mg

Zmiany te były wyraźnie zależne od zastosowanej dawki leku.⁸

Równocześnie z zwiększoną częstością akcji serca, po podaniu obu dawek anagrelidu zaobserwowano przemijające wydłużenie średniego odstępu QTc. Maksymalna zmiana średniej wartości QTcF (z korektą według Fridericia) wynosiła:

• +5,0 ms po 2 godzinach od podania dawki 0,5 mg
• +10,0 ms po 1 godzinie od podania dawki 2,5 mg

Wydłużenie odstępu QTc miało charakter przejściowy i korelowało z okresem zwiększonej częstości akcji serca.⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność anagrelidu w populacji pediatrycznej oceniano w kilku badaniach klinicznych. W otwartym badaniu klinicznym uczestniczyło 8 dzieci i 10 pacjentów z grupy młodzieży (w tym pacjenci uprzednio nieleczeni anagrelidem oraz przyjmujący lek przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania). Po 12 tygodniach leczenia mediana liczby płytek krwi u tych pacjentów zmniejszyła się do kontrolowanej wartości. Warto zauważyć, że średnia dawka dobowa była większa w grupie młodzieży w porównaniu do młodszych dzieci.¹⁰

W badaniu rejestracyjnym u dzieci i młodzieży obserwowano utrzymujące się zmniejszenie mediany liczby płytek krwi w porównaniu do wartości w momencie rozpoznania. Efekt ten utrzymywał się przez okres do 18 miesięcy u 14 pacjentów z nadpłytkowością samoistną (4 dzieci i 10 pacjentów z grupy młodzieży). Podobne wyniki uzyskano we wcześniejszych otwartych badaniach, gdzie zmniejszenie mediany liczby płytek obserwowano u 7 dzieci i 9 pacjentów z grupy młodzieży leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 roku.¹¹

Analiza danych ze wszystkich badań z udziałem dzieci i młodzieży z nadpłytkowością samoistną wykazała dużą zmienność średniej całkowitej dawki dobowej anagrelidu. Jednakże, na podstawie dostępnych informacji można wyciągnąć następujące wnioski dotyczące dawkowania:

• u młodzieży można stosować podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak u dorosłych
• u dzieci w wieku powyżej 6 lat bardziej właściwe może być zastosowanie mniejszej dawki początkowej (0,5 mg/dobę)

Niezależnie od grupy wiekowej, u wszystkich pacjentów pediatrycznych konieczne jest staranne dostosowywanie dawki dobowej do indywidualnych potrzeb pacjenta.¹²

Status rejestracyjny

Referencyjny produkt leczniczy zawierający anagrelid uzyskał dopuszczenie do obrotu według specjalnej procedury określanej jako „dopuszczenie w wyjątkowych okolicznościach”. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie schorzenia, w którym stosowany jest anagrelid, nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków corocznie dokonuje przeglądu wszelkich nowych informacji i w razie konieczności aktualizuje Charakterystykę Produktu Leczniczego.¹³