Właściwości farmakodynamiczne

Amoxicillin + Clavulanic Acid Aurovitas (amoksycylina + kwas klawulanowy) należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamazy i przypisany jest do kodu ATC: J01CR02. Preparat ten stanowi połączenie antybiotyku beta-laktamowego z inhibitorem beta-laktamaz, co znacząco poszerza spektrum jego działania przeciwbakteryjnego.¹

Mechanizm działania

Amoksycylina to półsyntetyczna penicylina (antybiotyk beta-laktamowy), której działanie polega na hamowaniu jednego lub więcej enzymów w szlaku biosyntezy bakteryjnego peptydoglikanu. Enzymy te często określane są jako białka wiążące penicylinę (PBP – Penicillin-binding proteins). Peptydoglikan stanowi integralny strukturalny składnik ściany komórki bakteryjnej, a jego zahamowanie prowadzi do jej osłabienia, a następnie lizy komórki i śmierci bakterii.²

Problem skuteczności amoksycyliny jako samodzielnego antybiotyku wiąże się z jej podatnością na rozkład przez enzymy beta-laktamazy produkowane przez oporne szczepy bakterii. Z tego powodu spektrum działania samej amoksycyliny nie obejmuje mikroorganizmów wytwarzających te enzymy.³

Kwas klawulanowy ma strukturę podobną do penicylin (jest beta-laktamem), ale jego główna rola polega na unieczynnianiu niektórych beta-laktamaz, co zapobiega degradacji amoksycyliny. Sam kwas klawulanowy nie wykazuje istotnego klinicznie działania przeciwbakteryjnego.⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Głównym parametrem determinującym skuteczność amoksycyliny jest czas utrzymywania się jej stężenia powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC). Jest to uznawany powszechnie wskaźnik efektywności tego antybiotyku.^{MIC) jest uznawany za główny wyznacznik skuteczności amoksycyliny.”>5}

Mechanizmy oporności

W przypadku amoksycyliny z kwasem klawulanowym zidentyfikowano dwa główne mechanizmy prowadzące do oporności bakterii:

• Unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne, których kwas klawulanowy nie jest w stanie zahamować – dotyczy to enzymów klasy B, C i D.⁶
• Zmiana struktury białek wiążących penicylinę (PBP), prowadząca do zmniejszenia powinowactwa leku przeciwbakteryjnego do miejsca docelowego w komórce bakteryjnej.⁷

Dodatkowe mechanizmy oporności obejmują nieprzepuszczalność błony komórkowej bakterii lub obecność systemów aktywnego wypompowywania antybiotyku z komórki (pompy efflux). Te czynniki mogą powodować lub nasilać oporność bakterii, szczególnie u bakterii Gram-ujemnych.⁸

Wartości graniczne wrażliwości

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) zdefiniował wartości graniczne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla amoksycyliny z kwasem klawulanowym. Wartości te stanowią kryterium klasyfikacji drobnoustrojów jako wrażliwych, średniowrażliwych lub opornych na działanie tego preparatu.⁹

1. Opisywane wartości dotyczą stężeń amoksycyliny. Na potrzeby badania wrażliwości stężenie kwasu klawulanowego zostało ustalone na poziomie 2 mg/l.
2. Opisywane wartości dotyczą stężeń oksacyliny.
3. Wartości graniczne podane w tabeli opierają się na wartościach granicznych ampicyliny.
4. Wartości graniczne dla szczepów opornych R >8 mg/l zapewniają, że wszystkie wyizolowane szczepy, w których występują mechanizmy oporności są określane jako oporne.
5. Wartości graniczne w tabeli są oparte na wartościach granicznych penicyliny benzylowej.

Spektrum przeciwbakteryjne

Częstość występowania oporności na amoksycylinę z kwasem klawulanowym wśród różnych gatunków bakterii podlega zmianom w czasie i może różnić się w zależności od lokalizacji geograficznej. Przy wdrażaniu terapii tym lekiem należy zawsze uwzględniać aktualne, lokalne dane dotyczące oporności, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W sytuacjach, gdy lokalna częstość występowania oporności stawia pod znakiem zapytania skuteczność leku, wskazane jest zasięgnięcie opinii specjalistycznej.¹⁰

Poniżej przedstawiono klasyfikację drobnoustrojów ze względu na ich wrażliwość na amoksycylinę z kwasem klawulanowym:

Szczepy zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis
• Gardnerella vaginalis
• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)
• koagulazo-ujemne gronkowce (wrażliwe na metycylinę)
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes i inne paciorkowce beta-hemolizujące
• Grupa Streptococcus viridans

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Capnocytophaga spp.
• Eikenella corrodens
• Haemophilus influenzae
• Moraxella catarrhalis
• Pasteurella multocida

Bakterie beztlenowe:

• Bacteroides fragilis
• Fusobacterium nucleatum
• Prevotella spp.

¹¹

Szczepy, w których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecium

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Escherichia coli
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris

¹²

Drobnoustroje o oporności naturalnej

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter sp.
• Citrobacter freundii
• Enterobacter sp.
• Legionella pneumophila
• Morganella morganii
• Providencia spp.
• Pseudomonas sp.
• Serratia sp.
• Stenotrophomonas maltophilia

Inne drobnoustroje:

• Chlamydophila pneumoniae
• Chlamydophila psittaci
• Coxiella burnetti
• Mycoplasma pneumoniae

¹³

Ważne informacje kliniczne dotyczące stosowania amoksycyliny z kwasem klawulanowym:

• Wszystkie gronkowce oporne na metycylinę wykazują również oporność na amoksycylinę z kwasem klawulanowym.¹⁴
• W przypadku zakażeń wywołanych przez oporne na penicylinę szczepy Streptococcus pneumoniae nie zaleca się stosowania tego preparatu.¹⁵
• W niektórych krajach Unii Europejskiej zgłaszano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwości na amoksycylinę z kwasem klawulanowym u ponad 10% badanych izolatów.¹⁶