Właściwości farmakokinetyczne leku Amoksiklav

Amoksiklav (400 mg + 57 mg)/5 ml, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, zawiera dwie substancje czynne: amoksycylinę w postaci amoksycyliny trójwodnej oraz kwas klawulanowy w postaci klawulanianu potasu, w stosunku 7:1. Właściwości farmakokinetyczne obu składników charakteryzują się dobrym wchłanianiem, dystrybucją w organizmie, oraz określonymi mechanizmami metabolizmu i wydalania.¹

Wchłanianie

Amoksycylina i kwas klawulanowy ulegają całkowitej dysocjacji w roztworach wodnych o fizjologicznym pH. Po podaniu doustnym obie substancje czynne charakteryzują się szybkim i efektywnym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Biodostępność obu składników po podaniu doustnym wynosi około 70%. Profile stężeń amoksycyliny i kwasu klawulanowego w osoczu są zbliżone, a maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest po około 1 godzinie od podania (Tmax).²

Stężenia amoksycyliny i kwasu klawulanowego w surowicy po podaniu preparatu złożonego są porównywalne z tymi, które można uzyskać po oddzielnym podaniu równoważnych dawek poszczególnych substancji czynnych.³

Parametry farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetycznych prowadzonych na zdrowych ochotnikach, którym podawano tabletki zawierające amoksycylinę z kwasem klawulanowym w dawce 875 mg + 125 mg dwa razy na dobę na czczo, uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne:⁴

Dystrybucja

Z całkowitej ilości leku obecnego w osoczu, z białkami wiąże się około 25% kwasu klawulanowego i 18% amoksycyliny. Pozorna objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 0,3-0,4 l/kg dla amoksycyliny oraz około 0,2 l/kg dla kwasu klawulanowego.⁵

Po podaniu dożylnym obie substancje czynne można wykryć w różnych tkankach i płynach ustrojowych, takich jak:

• Pęcherzyk żółciowy – zarówno amoksycylina, jak i kwas klawulanowy przenikają do tego narządu
• Tkanki jamy brzusznej – obie substancje osiągają terapeutyczne stężenia
• Skóra i tkanka tłuszczowa – wykrywalne ilości obu związków
• Mięśnie – penetracja obu substancji czynnych
• Płyn stawowy i płyn otrzewnowy – terapeutyczne stężenia
• Żółć i ropa – obecność obu składników

Należy zaznaczyć, że amoksycylina nie przenika w wystarczającym stopniu do płynu mózgowo-rdzeniowego.⁶

W badaniach na modelach zwierzęcych nie wykazano istotnej retencji tkankowej metabolitów żadnego ze składników leku. Amoksycylina, podobnie jak większość penicylin, jest wykrywalna w mleku ludzkim. Również kwas klawulanowy może być obecny w mleku ludzkim, jakkolwiek w śladowych ilościach.⁷

Zarówno amoksycylina, jak i kwas klawulanowy przenikają przez barierę łożyskową, co ma istotne znaczenie w kontekście stosowania leku u kobiet w ciąży.⁸

Metabolizm

Amoksycylina podlega częściowemu metabolizmowi i jest wydalana w moczu w postaci nieaktywnego kwasu penicylinowego. Ilość tego metabolitu stanowi 10-25% dawki początkowej amoksycyliny.⁹

Kwas klawulanowy u ludzi podlega znacznemu metabolizmowi i jest wydalany różnymi drogami: z moczem, z kałem oraz w postaci dwutlenku węgla w wydychanym powietrzu.¹⁰

Wydalanie

Główną drogą eliminacji amoksycyliny są nerki. W przypadku kwasu klawulanowego w proces wydalania zaangażowane są zarówno mechanizmy nerkowe, jak i pozanerkowe.¹¹

U osób zdrowych średni okres półtrwania w fazie eliminacji dla obu składników Amoksiklavu wynosi około 1 godziny, natomiast średni klirens całkowity kształtuje się na poziomie około 25 l/godzinę.¹²

W pierwszych 6 godzinach po podaniu pojedynczej dawki tabletek Amoksiklav (250 mg + 125 mg lub 500 mg + 125 mg) z moczem w postaci niezmienionej wydalane jest:

• 60-70% podanej dawki amoksycyliny
• 40-65% podanej dawki kwasu klawulanowego

W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że w ciągu 24 godzin wydalanie nerkowe wynosi 50-85% dla amoksycyliny i 27-60% dla kwasu klawulanowego. Warto zaznaczyć, że kwas klawulanowy wydalany jest najintensywniej w ciągu pierwszych 2 godzin po podaniu.¹³

Jednoczesne podanie probenecydu wpływa na farmakokinetykę amoksycyliny, opóźniając jej wydalanie. Co istotne, probenecyd nie wpływa na wydalanie nerkowe kwasu klawulanowego.¹⁴

Czynniki wpływające na farmakokinetykę Amoksiklavu

Wiek

Farmakokinetyka amoksycyliny z kwasem klawulanowym wykazuje zależność od wieku pacjenta:

• Dzieci w wieku 3 miesięcy – 2 lat: okres półtrwania w fazie eliminacji amoksycyliny jest zbliżony do wartości obserwowanych u starszych dzieci i dorosłych
• Noworodki i wcześniaki (pierwszy tydzień życia): ze względu na niedojrzałość nerkowej drogi wydalania, lek nie powinien być podawany częściej niż dwa razy na dobę
• Osoby w podeszłym wieku: w tej grupie pacjentów istnieje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek, co wymaga starannego doboru dawki oraz potencjalnie monitorowania funkcji nerek

¹⁵

Płeć

Badania farmakokinetyczne prowadzone u zdrowych kobiet i mężczyzn nie wykazały istotnego wpływu płci na parametry farmakokinetyczne amoksycyliny z kwasem klawulanowym po podaniu doustnym.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek całkowity klirens surowiczy amoksycyliny z kwasem klawulanowym zmniejsza się proporcjonalnie do stopnia upośledzenia funkcji nerek. Redukcja klirensu jest bardziej wyraźna w przypadku amoksycyliny niż kwasu klawulanowego, co wynika z większego udziału wydalania nerkowego w eliminacji amoksycyliny.¹⁷

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczne jest odpowiednie dostosowanie dawkowania, aby:

1. Zapobiec niepożądanej kumulacji amoksycyliny
2. Utrzymać odpowiednie stężenia terapeutyczne kwasu klawulanowego

¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z upośledzoną funkcją wątroby należy zachować szczególną ostrożność podczas ustalania dawkowania Amoksiklavu. Zaleca się regularne monitorowanie czynności wątroby w trakcie terapii.¹⁹