Właściwości farmakodynamiczne
Amoksiklav (400 mg + 57 mg)/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne leku Amoksiklav

Amoksiklav należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamazy (kod ATC: J01CR02). Preparat zawiera dwie substancje czynne: amoksycylinę w postaci amoksycyliny trójwodnej (400 mg/5 ml) oraz kwas klawulanowy w postaci klawulanianu potasu (57 mg/5 ml), co daje stosunek substancji czynnych wynoszący 7:1.¹

Mechanizm działania

Amoksycylina jest półsyntetyczną penicyliną (antybiotykiem beta-laktamowym), która wykazuje działanie przeciwbakteryjne poprzez hamowanie aktywności jednego lub więcej enzymów, często nazywanych białkami wiążącymi penicylinę (PBP – ang. penicillin-binding proteins). Te enzymy uczestniczą w szlaku biosyntezy peptydoglikanu, który stanowi integralny element strukturalny ściany komórkowej bakterii. Zahamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi do osłabienia ściany komórkowej, co skutkuje lizą komórki bakteryjnej i jej śmiercią.²

Należy zaznaczyć, że amoksycylina jest podatna na rozkład przez enzymy beta-laktamazy wytwarzane przez oporne bakterie, co ogranicza zakres jej działania przeciwbakteryjnego. Z tego powodu spektrum działania samej amoksycyliny nie obejmuje organizmów zdolnych do wytwarzania tych enzymów.³

Kwas klawulanowy jest związkiem o strukturze beta-laktamowej podobnej do penicylin. Jego główną funkcją jest unieczynnianie niektórych beta-laktamaz, dzięki czemu zapobiega enzymatycznej degradacji amoksycyliny. Sam kwas klawulanowy nie wykazuje znaczącego klinicznie działania przeciwbakteryjnego, a jego rola ogranicza się do ochrony amoksycyliny przed działaniem enzymów bakteryjnych.⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Skuteczność antybiotykoterapii amoksycyliną jest determinowana głównie przez czas, w którym stężenie leku utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC). Parametr ten jest uznawany za główny wyznacznik efektywności przeciwbakteryjnej amoksycyliny.⁵

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na amoksycylinę z kwasem klawulanowym wynika z dwóch głównych mechanizmów:

• Unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne, które nie podlegają hamowaniu przez kwas klawulanowy, szczególnie enzymy należące do klasy B, C i D.⁶
• Zmiana struktury białek wiążących penicyliny (PBP), co skutkuje zmniejszeniem powinowactwa leku przeciwbakteryjnego do miejsca docelowego w komórce bakteryjnej.⁷

Dodatkowo, nieprzepuszczalność ściany komórkowej bakterii lub obecność systemów aktywnego wypompowywania leku z komórki (pompy efflux) może powodować oporność bakterii lub przyczyniać się do jej rozwoju. Mechanizmy te występują szczególnie często u bakterii Gram-ujemnych.⁸

Stężenia graniczne

Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla amoksycyliny z kwasem klawulanowym zostały określone przez European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).⁹

Należy zaznaczyć, że opisywane wartości dotyczą stężeń amoksycyliny, a na potrzeby badania wrażliwości stężenie kwasu klawulanowego ustalono na poziomie 2 mg/l. W przypadku Staphylococcus aureus wartości graniczne odnoszą się do stężeń oksacyliny, a dla niektórych bakterii (np. Streptococcus pneumoniae) wartości graniczne opierają się na wartościach dla ampicyliny. Wartości graniczne dla szczepów opornych (R>8 mg/l) zapewniają, że wszystkie wyizolowane szczepy, w których występują mechanizmy oporności, są określane jako oporne.¹⁰

Rozpowszechnienie oporności

Istotnym aspektem racjonalnej antybiotykoterapii jest świadomość, że rozpowszechnienie oporności wybranych gatunków drobnoustrojów może znacząco różnić się w zależności od lokalizacji geograficznej oraz czasu. W celu właściwej oceny oporności, szczególnie w przypadku ciężkich zakażeń, konieczne jest uwzględnienie lokalnych danych epidemiologicznych dotyczących oporności bakterii. W sytuacjach, gdy częstość występowania oporności na danym obszarze jest wysoka, przydatność leku (przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń) może budzić wątpliwości. W takich przypadkach zaleca się konsultację ze specjalistą.¹¹

Spektrum przeciwbakteryjne

Spektrum przeciwbakteryjne Amoksiklavu obejmuje różnorodne drobnoustroje, które można podzielić na następujące kategorie:¹²

Gatunki zwykle wrażliwe:

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis – bakteria enterokokowa powszechnie występująca w przewodzie pokarmowym człowieka
• Gardnerella vaginalis – patogen związany z bakteryjnym zapaleniem pochwy
• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę) – gronkowiec złocisty wrażliwy na metycylinę (MSSA)
• Gronkowce koagulazo-ujemne (wrażliwe na metycylinę) – grupa gronkowców niewytwarzających koagulazy
• Streptococcus agalactiae – paciorkowiec z grupy B, często kolonizujący drogi rodne
• Streptococcus pneumoniae – pneumokok, główny czynnik etiologiczny zapalenia płuc
• Streptococcus pyogenes i inne paciorkowce beta-hemolizujące – paciorkowce wywołujące m.in. anginę, szkarlatynę
• Grupa Streptococcus viridans – paciorkowce zieleniące, część naturalnej flory jamy ustnej

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Capnocytophaga spp. – bakterie obecne w jamie ustnej człowieka
• Eikenella corrodens – patogen występujący w jamie ustnej i górnych drogach oddechowych
• Haemophilus influenzae – powodujący zakażenia dróg oddechowych
• Moraxella catarrhalis – powszechny patogen dróg oddechowych
• Pasteurella multocida – bakteria przenoszona często przez zwierzęta domowe

Bakterie beztlenowe:

• Bacteroides fragilis – beztlenowiec powszechnie występujący w przewodzie pokarmowym
• Fusobacterium nucleatum – beztlenowiec obecny w jamie ustnej
• Prevotella spp. – beztlenowce występujące w jamie ustnej, przewodzie pokarmowym i układzie moczowo-płciowym

Gatunki, w których może wystąpić problem oporności nabytej:

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecium – enterokoki z naturalną opornością na wiele antybiotyków

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Escherichia coli – powszechna pałeczka okrężnicy, częsty czynnik zakażeń układu moczowego
• Klebsiella oxytoca – pałeczka z rodziny Enterobacteriaceae
• Klebsiella pneumoniae – ważny patogen szpitalny, powodujący m.in. zapalenie płuc
• Proteus mirabilis – pałeczka wywołująca zakażenia układu moczowego
• Proteus vulgaris – bakteria z rodziny Enterobacteriaceae

Drobnoustroje z wrodzoną opornością:

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter spp. – patogeny szpitalne o wysokiej oporności na antybiotyki
• Citrobacter freundii – bakteria z rodziny Enterobacteriaceae
• Enterobacter spp. – pałeczki jelitowe stanowiące potencjalne patogeny szpitalne
• Legionella pneumophila – czynnik etiologiczny choroby legionistów
• Morganella morganii – bakteria z rodziny Enterobacteriaceae
• Providencia spp. – pałeczki Gram-ujemne
• Pseudomonas spp. – ważne patogeny oportunistyczne, w tym P. aeruginosa
• Serratia spp. – bakterie z rodziny Enterobacteriaceae
• Stenotrophomonas maltophilia – patogen oportunistyczny

Inne drobnoustroje:

• Chlamydophila pneumoniae – atypowy patogen układu oddechowego
• Chlamydophila psittaci – czynnik etiologiczny ornitozy
• Coxiella burnetti – bakteria powodująca gorączkę Q
• Mycoplasma pneumoniae – atypowy patogen odpowiedzialny za „atypowe” zapalenie płuc

Należy podkreślić, że zakażeń wywołanych przez Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę nie należy leczyć amoksycyliną z kwasem klawulanowym w tej postaci.¹³ Ponadto, warto zauważyć, że w niektórych krajach Unii Europejskiej szczepy bakteryjne ze zmniejszoną wrażliwością występują z częstością większą niż 10%, co może wpływać na skuteczność terapeutyczną leku.¹⁴