Właściwości farmakokinetyczne
Amitriptylinum VP 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Amitriptylinum VP

Amitriptylinum VP to preparat zawierający amitryptyliny chlorowodorek w dawce 25 mg w postaci tabletek powlekanych. Właściwości farmakokinetyczne tego leku obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji substancji czynnej z organizmu. ¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu tabletek powlekanych Amitriptylinum VP, maksymalne stężenie substancji czynnej w surowicy (Cmax) obserwuje się po około 4 godzinach. Dokładny czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego (tmax) wynosi 3,89±1,87 godziny, z zakresem od 1,93 do 7,98 godziny. Po podaniu doustnym dawki 50 mg, średnie stężenie maksymalne wynosi 30,95±9,61 ng/ml (zakres: 10,85-45,70 ng/ml), co odpowiada 111,57±34,64 nmol/l (zakres: 39,06-164,52 nmol/l). Biodostępność bezwzględna amitryptyliny po podaniu doustnym wynosi średnio 53% (Fabs = 0,527±0,123; zakres: 0,219-0,756). ²

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji (Vdβ) amitryptyliny, oszacowana po podaniu dożylnym, wynosi 1221 l±280 (zakres: 769-1702 l), co odpowiada 16±3 l/kg masy ciała. Substancja czynna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – około 95% leku występuje w formie związanej. ³

Amitryptylina oraz jej główny metabolit, nortryptylina, przenikają przez barierę łożyskową. U kobiet karmiących piersią, zarówno amitryptylina jak i nortryptylina są wydzielane do mleka w niewielkich ilościach. Stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi około 1:1. Szacunkowe dobowe narażenie niemowlęcia (na amitryptylinę + nortryptylinę) stanowi średnio 2% odpowiednich dawek amitryptyliny stosowanych u matki, przeliczonych na masę ciała (mg/kg). ⁴

Metabolizm

Metabolizm amitryptyliny w warunkach in vitro zachodzi głównie poprzez demetylację (z udziałem enzymów CYP2C19, CYP3A4) oraz hydroksylację (z udziałem CYP2D6), a następnie związanie z kwasem glukuronowym. W procesach metabolicznych uczestniczą również inne izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2 i CYP2C9. ⁵

Należy podkreślić, że metabolizm amitryptyliny podlega polimorfizmowi genetycznemu, co może wpływać na szybkość metabolizowania leku u poszczególnych pacjentów. Głównym aktywnym metabolitem amitryptyliny jest amina drugorzędowa – nortryptylina. ⁶

Nortryptylina wykazuje silniejsze działanie hamujące wychwyt zwrotny noradrenaliny niż serotoniny, podczas gdy amitryptylina hamuje wychwyt obu tych neuroprzekaźników w podobnym stopniu. Inne metabolity amitryptyliny, takie jak cis- i trans-10-hydroksyamitryptylina oraz cis- i trans-10-hydroksynortryptylina, mają profil farmakologiczny podobny do nortryptyliny, jednak ich działanie jest znacznie słabsze. ⁷

W osoczu obecne są także inne metabolity, jak demetylonortryptylina i N-tlenek amitryptyliny, jednak ich stężenia są bardzo niskie. N-tlenek amitryptyliny wykazuje znikomą aktywność farmakologiczną. Wszystkie metabolity charakteryzują się słabszym działaniem przeciwcholinergicznym niż związek macierzysty amitryptylina i nortryptylina. W osoczu dominuje ilościowo 10-hydroksynortryptylina, jednak większość metabolitów występuje w formie związanej. ⁸

Eliminacja

Okres półtrwania amitryptyliny w fazie eliminacji (t½ β) po podaniu doustnym wynosi około 25 godzin (dokładnie 24,65±6,31 godzin, z zakresem od 16,49 do 40,36 godzin). Średni klirens ogólnoustrojowy (Cls) wynosi 39,24±10,18 l/h (zakres: 24,53-53,73 l/h). ⁹

Lek jest wydalany głównie z moczem. Eliminacja niezmienionej amitryptyliny przez nerki jest jednak nieznaczna i stanowi zaledwie około 2% podanej dawki. ¹⁰

U większości pacjentów stężenie amitryptyliny i nortryptyliny w osoczu osiąga stan stacjonarny w ciągu tygodnia od rozpoczęcia terapii. W stanie stacjonarnym, po zastosowaniu konwencjonalnego schematu dawkowania (3 razy na dobę), stężenie w osoczu obejmuje w przybliżeniu równe części amitryptyliny i nortryptyliny przez całą dobę. ¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w grupach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania oraz zmniejszenie wartości klirensu po podaniu doustnym (Clo), co wynika z wolniejszego metabolizmu amitryptyliny w tej grupie wiekowej. ¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mogą prowadzić do zmniejszenia wydalania amitryptyliny przez ten narząd, co skutkuje zwiększeniem stężenia leku w osoczu. Z tego powodu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania amitryptyliny. ¹³

Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność nerek nie wpływa istotnie na farmakokinetykę amitryptyliny. ¹⁴

Polimorfizm genetyczny

Metabolizm amitryptyliny podlega polimorfizmowi genetycznemu, związanemu głównie z enzymami CYP2D6 i CYP2C19. Różnice genetyczne w aktywności tych enzymów mogą prowadzić do zmienności w szybkości metabolizowania leku u poszczególnych pacjentów. ¹⁵

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Stężenia amitryptyliny i nortryptyliny w osoczu wykazują znaczne różnice międzyosobnicze. Nie określono prostej korelacji między stężeniem leku w osoczu a odpowiedzią terapeutyczną. ¹⁶

Terapeutyczne stężenie w osoczu w leczeniu dużej depresji wynosi około 80-200 ng/ml (≈ 280-700 nmol/l) dla sumy amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenia przekraczające 300-400 ng/ml wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń przewodzenia serca, manifestujących się jako wydłużenie zespołu QRS lub blok przedsionkowo-komorowy. ¹⁷