Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W ocenie przedklinicznej bezpieczeństwa stosowania ambroksolu chlorowodorku przeprowadzono szereg badań, które dostarczają istotnych informacji na temat profilu toksykologicznego tej substancji leczniczej. Zebrane dane wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa leku w badaniach na zwierzętach.

Toksyczność ostra

Badania przedkliniczne wykazały, że ambroksolu chlorowodorek charakteryzuje się niskim wskaźnikiem toksyczności ostrej, co potwierdza względne bezpieczeństwo substancji w przypadku jednorazowego podania.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym ambroksolu zastosowano różne schematy dawkowania dla różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych. Nie zaobserwowano działań niepożądanych (NOAEL – ang. no-observed adverse effect levels) w następujących przypadkach:

• U myszy – dawka 150 mg/kg masy ciała/dobę przez okres 4 tygodni²
• U szczurów – dawka 50 mg/kg masy ciała/dobę w długotrwałych badaniach trwających 52 i 78 tygodni³
• U królików – dawka 40 mg/kg masy ciała/dobę przez 26 tygodni⁴
• U psów – dawka 10 mg/kg masy ciała/dobę przez 52 tygodnie⁵

Istotne jest, że w żadnym z tych badań nie stwierdzono toksycznego działania w narządach docelowych, co wskazuje na dobrą tolerancję leku nawet przy długotrwałej ekspozycji.⁶

Toksyczność po podaniu dożylnym

Przeprowadzono czterotygodniowe badania toksyczności ambroksolu chlorowodorku podawanego w formie 3-godzinnej infuzji dożylnej raz na dobę:

• Szczurom – w dawkach 4, 14 i 64 mg/kg masy ciała/dobę⁷
• Psom – w dawkach 45, 90 i 120 mg/kg masy ciała/dobę⁸

Badania te nie wykazały ciężkich miejscowych ani ogólnoustrojowych działań toksycznych, włączając w to zmiany histopatologiczne. Wszystkie obserwowane działania niepożądane miały charakter przejściowy, co dodatkowo potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa ambroksolu.⁹

Toksyczność reprodukcyjna

Kompleksowe badania toksyczności reprodukcyjnej nie wykazały istotnych zagrożeń związanych ze stosowaniem ambroksolu chlorowodorku:

• Nie stwierdzono działania embriotoksycznego ani teratogennego po podaniu doustnym dawek:
  • do 3000 mg/kg masy ciała/dobę u szczurów¹⁰
  • do 200 mg/kg masy ciała/dobę u królików¹¹
• Dawki do 500 mg/kg masy ciała/dobę nie powodowały zaburzeń płodności u samic i samców szczurów¹²
• W badaniu wpływu na około- i pourodzeniowy rozwój szczurów (NOAEL), najwyższa dawka niepowodująca działań niepożądanych wynosiła 50 mg/kg masy ciała/dobę¹³
• Ambroksolu chlorowodorek w dawce 500 mg/kg masy ciała/dobę wykazywał nieznaczną toksyczność dla samic szczurów i ich potomstwa, co objawiało się opóźnionym przyrostem masy ciała i zmniejszoną wielkością miotu¹⁴

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzono szereg badań genotoksyczności, zarówno in vitro jak i in vivo:

• Badania in vitro:
  • Test Amesa¹⁵
  • Test aberracji chromosomów¹⁶
• Badania in vivo:
  • Test mikrojądrowy u myszy¹⁷

Żadne z tych badań nie wykazało mutagennego działania ambroksolu chlorowodorku, co wskazuje na brak potencjału genotoksycznego tej substancji.¹⁸

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono długoterminowe badania potencjału rakotwórczego ambroksolu chlorowodorku podawanego w pożywieniu:

• U myszy – przez okres 105 tygodni w dawkach 50, 200 i 800 mg/kg masy ciała/dobę¹⁹
• U szczurów – przez okres 116 tygodni w dawkach 65, 250 i 1000 mg/kg masy ciała/dobę²⁰

W żadnym z tych badań nie wykazano rakotwórczego działania ambroksolu chlorowodorku, co potwierdza bezpieczeństwo długotrwałego stosowania tego leku w kontekście potencjalnego ryzyka nowotworowego.²¹

Ocena danych przedklinicznych

Całokształt danych przedklinicznych dotyczących ambroksolu chlorowodorku wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa tej substancji. Badania toksyczności ostrej i przewlekłej, ocena potencjału genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję nie wykazały istotnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Obserwowane działania niepożądane występowały jedynie przy bardzo wysokich dawkach, znacznie przekraczających dawki stosowane w praktyce klinicznej, i miały charakter przejściowy.