Właściwości farmakokinetyczne leku

Właściwości farmakokinetyczne leku Airbufo Forspiro, zawierającego kombinację budezonidu (160 mikrogramów) i formoterolu fumaranu dwuwodnego (4,5 mikrograma) na dawkę inhalacyjną, zostały szczegółowo przebadane w kontekście wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji obu substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych tego złożonego produktu leczniczego.¹

Biorównoważność produktu złożonego

Badania wykazały biorównoważność połączenia stałych dawek budezonidu i formoterolu w produkcie Airbufo Forspiro w porównaniu z produktami leczniczymi zawierającymi te pojedyncze substancje czynne, biorąc pod uwagę ogólnoustrojową ekspozycję na obie substancje aktywne. Warto jednak zauważyć, że po podaniu złożonego produktu leczniczego obserwowano nieco silniejsze zahamowanie wytwarzania kortyzolu niż po jednoczesnym podaniu produktów zawierających pojedyncze substancje czynne, choć różnica ta nie ma znaczenia klinicznego dla bezpieczeństwa pacjenta.²

Nie wykazano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy budezonidem a formoterolem, co jest istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania produktu złożonego.³

Parametry farmakokinetyczne porównawcze

Parametry farmakokinetyczne poszczególnych substancji czynnych były zasadniczo porównywalne, niezależnie od tego czy budezonid i formoterol podawano w osobnych produktach leczniczych, czy w postaci produktu złożonego. Zaobserwowano jednak pewne różnice:⁴

• W przypadku budezonidu w produkcie złożonym odnotowano nieznacznie większą wartość AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu), szybsze wchłanianie oraz większe maksymalne stężenie w osoczu.⁵
• W przypadku formoterolu maksymalne stężenie w osoczu było podobne zarówno po podaniu pojedynczego leku, jak i po podaniu produktu złożonego.⁶

Procesy farmakokinetyczne substancji czynnych

Wchłanianie

Budezonid podany wziewnie charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 30 minut po podaniu. Badania kliniczne wykazały, że średnia depozycja budezonidu w płucach po podaniu wziewnym z użyciem inhalatora proszkowego wynosi od 32% do 44% dostarczonej dawki. Biodostępność ogólnoustrojowa budezonidu to około 49% dostarczonej dawki.⁷

Warto zauważyć, że u dzieci w wieku od 6 do 16 lat depozycja budezonidu w płucach zmniejsza się w tym samym stopniu, co u pacjentów dorosłych po podaniu takiej samej dawki, choć dokładne stężenia w osoczu u dzieci nie zostały określone.⁸

Formoterol również charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu wziewnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu jeszcze szybciej – w ciągu 10 minut po inhalacji. Badania kliniczne wykazały, że średnia depozycja formoterolu w płucach po podaniu wziewnym z użyciem inhalatora proszkowego wynosi od 28% do 49% dostarczonej dawki, a jego biodostępność ogólnoustrojowa to około 61% dostarczonej dawki.⁹

Dystrybucja i metabolizm

Obie substancje czynne różnią się stopniem wiązania z białkami osocza:¹⁰

• Formoterol wiąże się z białkami osocza w około 50%
• Budezonid wiąże się z białkami osocza w około 90%

Różnice występują również w objętości dystrybucji:¹¹

• Objętość dystrybucji formoterolu wynosi około 4 l/kg
• Objętość dystrybucji budezonidu wynosi około 3 l/kg

Procesy metaboliczne dla obu substancji przebiegają odmiennie:

Formoterol jest unieczynniany głównie w procesie sprzęgania, w wyniku którego powstają metabolity O-demetylowane i deformylowane. Metabolity te występują przede wszystkim jako nieaktywne związki sprzężone.¹²

Budezonid natomiast podlega intensywnemu (około 90%) metabolizmowi pierwszego przejścia przez wątrobę, w wyniku którego powstają związki o małej aktywności glikokortykosteroidowej. Główne metabolity budezonidu to 6-beta-hydroksybudezonid i 16-alfa-hydroksyprednizolon, których aktywność glikokortykosteroidowa wynosi mniej niż 1% aktywności związku macierzystego.¹³

Co istotne, nie stwierdzono żadnych reakcji metabolicznych ani reakcji wypierania pomiędzy formoterolem a budezonidem, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania obu substancji w jednym produkcie leczniczym.¹⁴

Eliminacja

Formoterol jest głównie metabolizowany w wątrobie, a następnie wydalany przez nerki. Po inhalacji od 8% do 13% dostarczonej dawki formoterolu jest wydalane w moczu w niezmienionej postaci. Substancja ta charakteryzuje się dużym klirensem ogólnoustrojowym, wynoszącym około 1,4 l/min, a jej końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi średnio 17 godzin.¹⁵

Budezonid jest eliminowany w procesie metabolizmu, przebiegającym głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4. Metabolity budezonidu są wydalane w moczu w postaci niezmienionej lub sprzężonej, podczas gdy tylko nieznaczna ilość budezonidu wykrywana jest w moczu w postaci niezmienionej. Budezonid, podobnie jak formoterol, charakteryzuje się dużym klirensem ogólnoustrojowym, wynoszącym około 1,2 l/min, natomiast jego okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji po podaniu dożylnym jest znacznie krótszy i wynosi średnio 4 godziny.¹⁶

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka budezonidu i formoterolu u pacjentów z niewydolnością nerek nie została szczegółowo określona. Natomiast u pacjentów z chorobami wątroby ekspozycja zarówno na budezonid, jak i formoterol może być zwiększona, co ma istotne znaczenie kliniczne przy ustalaniu dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁷

Liniowość farmakokinetyki

Ogólnoustrojowa ekspozycja zarówno na budezonid, jak i formoterol jest proporcjonalna do zastosowanej dawki, co oznacza, że oba związki wykazują liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych.¹⁸