Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa stosowania leku Agartha DUO

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Agartha DUO obejmują badania na zwierzętach trwające do 13 tygodni, podczas których oceniano połączenie wildagliptyny i metforminy. W wyniku tych badań nie stwierdzono nowych działań toksycznych związanych z podawaniem tych substancji w postaci produktu złożonego. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przeprowadzonych osobno dla każdej z substancji czynnych wchodzących w skład leku.¹

Wildagliptyna – wyniki badań przedklinicznych

Działanie kardiotoksyczne i płucne

W badaniach prowadzonych na psach zaobserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Dawka, po podaniu której nie występowało takie działanie wynosiła 15 mg/kg masy ciała, co stanowi siedmiokrotność całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi na podstawie Cmax.²

U szczurów i myszy stwierdzono gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. Dawka niewywołująca niekorzystnego działania u szczurów wynosiła 25 mg/kg masy ciała (5 razy więcej niż całkowity wpływ produktu na organizm u ludzi, na podstawie AUC), natomiast u myszy – 750 mg/kg masy ciała (142 razy więcej niż całkowity wpływ produktu na organizm u ludzi).³

Działanie na przewód pokarmowy

U psów obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a przy większych dawkach również obecność krwi w kale. Nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań.⁴

Genotoksyczność i wpływ na rozród

Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności prowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo. Badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów nie dostarczyły dowodów potwierdzających zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka spowodowanych wildagliptyną.⁵

Toksyczność zarodkowo-płodowa

Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików. U szczurów stwierdzono większą częstość występowania falistych żeber w związku ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg masy ciała (10 razy więcej niż całkowity wpływ produktu na organizm u ludzi).⁶

U królików zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie wtedy, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg masy ciała (9 razy więcej niż całkowity wpływ produktu na organizm u ludzi).⁷

Badania rozwoju przed- i pourodzeniowego

Badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzono na szczurach. Toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu leczniczego w dawce ≥ 150 mg/kg masy ciała.⁸

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano dawki doustne do 900 mg/kg masy ciała (około 200 razy większe od całkowitego wpływu produktu na organizm u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny.⁹

W innym dwuletnim badaniu oceniano rakotwórczość u myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg masy ciała. Obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła odpowiednio 500 mg/kg masy ciała (59 razy więcej niż całkowity wpływ produktu na organizm u ludzi) i 100 mg/kg masy ciała (16 razy więcej niż całkowity wpływ produktu na organizm u ludzi).¹⁰

Uważa się, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi. Stwierdzono to na podstawie braku działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowania guzów tylko u jednego gatunku oraz dużej ekspozycji na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy.¹¹

Zmiany skórne

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥ 5 mg/kg masy ciała/dobę. Zmiany te były zlokalizowane głównie na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie). Stosując dawkę 5 mg/kg masy ciała/dobę (ekspozycja na produkt leczniczy w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze. Znikały one pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych.¹²

Łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym odnotowano po stosowaniu dawek ≥ 20 mg/kg masy ciała/dobę (w przybliżeniu 3 razy większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg). Zmiany martwicze ogona stwierdzano po zastosowaniu dawki ≥ 80 mg/kg masy ciała/dobę. Zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp leczonych dawkami 160 mg/kg masy ciała/dobę.¹³

Metformina – wyniki badań przedklinicznych

Dane niekliniczne dla metforminy, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁴

Podsumowanie danych przedklinicznych

Badania przedkliniczne produktu leczniczego Agartha DUO, zawierającego połączenie wildagliptyny i metforminy, nie wykazały nowych zagrożeń dla bezpieczeństwa. Badania poszczególnych składników ujawniły potencjalne działania niepożądane, które obserwowano przy dawkach znacznie przekraczających maksymalne dawki stosowane u ludzi. W przypadku wildagliptyny były to m.in. opóźnienia przewodzenia wewnątrzsercowego, zmiany płucne, objawy ze strony przewodu pokarmowego, zmiany skórne oraz potencjalna rakotwórczość u myszy. Metformina w badaniach nie ujawniła szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wszystkie te działania występowały przy ekspozycjach na substancje czynne wielokrotnie wyższych niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi.¹⁵