Właściwości farmakokinetyczne
Agartha DUO 50 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu Agartha DUO

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Agartha DUO, zawierającego kombinację dwóch substancji czynnych – wildagliptyny i metforminy chlorowodorku, zostały szczegółowo przebadane. Dane dotyczące obu substancji aktywnych wskazują na specyficzne cechy ich wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji z organizmu, zarówno podawanych osobno, jak i w formie preparatu złożonego.¹

Biodynamika produktu złożonego

Wykazano biorównoważność pomiędzy produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminy chlorowodorek we wszystkich trzech dostępnych dawkach (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg i 50 mg + 1000 mg) a połączeniem tabletek zawierających pojedyncze substancje czynne w analogicznych dawkach. Oznacza to, że wildagliptyna i metformina podawane w formie tabletek złożonych wywierają taki sam efekt biologiczny jak te same substancje podawane oddzielnie.²

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę produktu złożonego jest zróżnicowany. Spożycie pokarmu nie wpływa na zakres i tempo wchłaniania wildagliptyny z produktu Agartha DUO. Natomiast w przypadku metforminy, pokarm wpływa na parametry farmakokinetyczne, ale tylko dla dawki 50 mg + 1000 mg. Obserwuje się wówczas zmniejszenie wartości maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o 26%, pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) o 7% oraz opóźnienie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) z 2 do 4 godzin.³

Farmakokinetyka wildagliptyny

Wchłanianie wildagliptyny

Wildagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) już po 1,7 godziny. Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu do 2,5 godziny, jednak nie zmienia całkowitej ekspozycji na substancję czynną (AUC). Przyjmowanie wildagliptyny z pokarmem powoduje zmniejszenie wartości Cmax o 19% w porównaniu do dawkowania na czczo, jednak zmiany te nie mają znaczenia klinicznego. W konsekwencji wildagliptynę można przyjmować niezależnie od posiłków. Całkowita biodostępność wildagliptyny wynosi 85%, co świadczy o jej dobrym wchłanianiu z przewodu pokarmowego.⁴

Dystrybucja wildagliptyny

Wildagliptyna wykazuje niski stopień wiązania z białkami osocza – jedynie 9,3%, i jest równomiernie rozmieszczana w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co wskazuje na jej szeroką dystrybucję pozanaczyniową i dobrą penetrację do tkanek.⁵

Metabolizm wildagliptyny

Znaczna część podanej dawki wildagliptyny (69%) podlega procesowi metabolizmu. Główny metabolit, oznaczony jako LAY 151, jest farmakologicznie nieaktywny i powstaje w wyniku hydrolizy grupy cyjanowej, stanowiąc 57% dawki. Kolejnym metabolitem jest produkt hydrolizy amidu, który stanowi 4% dawki. Badania na szczurach z niedoborem peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4) wykazały, że enzym ten częściowo uczestniczy w hydrolizie wildagliptyny.

Istotną cechą metabolizmu wildagliptyny jest brak udziału enzymów z rodziny cytochromu P450 (CYP 450) w wymiernym stopniu. W związku z tym nie należy spodziewać się, aby klirens metaboliczny wildagliptyny zależał od jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych będących inhibitorami lub induktorami CYP 450. Badania in vitro potwierdziły, że wildagliptyna nie hamuje ani nie indukuje aktywności enzymów CYP 450, co minimalizuje ryzyko interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4/5.⁶

Eliminacja wildagliptyny

Wildagliptyna jest wydalana głównie przez nerki. Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej [14C], około 85% dawki jest wydalane z moczem, a 15% z kałem. W postaci niezmienionej z moczem wydalane jest 23% podanej doustnie dawki wildagliptyny. Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy wynosi 41 l/h, a klirens nerkowy 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi około 2 godziny, natomiast po podaniu doustnym wydłuża się do około 3 godzin.⁷

Liniowość farmakokinetyki wildagliptyny

Wartości maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększają się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych, co świadczy o liniowej farmakokinetyce wildagliptyny.⁸

Charakterystyka wildagliptyny w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka wildagliptyny wykazuje pewne zróżnicowanie w zależności od charakterystyki pacjentów:

• Płeć: Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny pomiędzy zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę również nie zależy od płci.⁹
• Wiek: U osób w podeszłym wieku (≥ 70 lat) całkowita ekspozycja na wildagliptynę (AUC) podawaną w dawce 100 mg na dobę była większa o 32%, przy jednoczesnym 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu w porównaniu do młodych osób (18-40 lat). Zmiany te nie są jednak uważane za klinicznie istotne. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku.¹⁰
• Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh A-C) nie występowały klinicznie istotne zmiany w ekspozycji na wildagliptynę (maksymalne zmiany wynoszące około 30%).¹¹
• Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zwiększenie całkowitej ekspozycji na wildagliptynę, które jest proporcjonalne do stopnia uszkodzenia nerek. U osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, całkowity wpływ wildagliptyny na organizm zwiększał się (Cmax o 8-66%; AUC o 32-134%), a całkowity klirens ogólnoustrojowy był mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹²
• Grupy etniczne: Ograniczone dane wskazują, że rasa nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.¹³

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie metforminy

Po doustnym podaniu metforminy, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po około 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność metforminy z tabletki 500 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po podaniu dawki doustnej, frakcja niewchłonięta leku, wydalana z kałem, stanowi 20-30% podanej dawki.¹⁴

Wchłanianie metforminy charakteryzuje się wysycalnością i niekompletnością. Farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Po podaniu standardowych dawek i schematów dawkowania, stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 godzin i zazwyczaj wynoszą mniej niż 1 μg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych, nawet po podaniu maksymalnych dawek, maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 4 μg/ml.¹⁵

Spożycie pokarmu wpływa na wchłanianie metforminy, powodując jego opóźnienie i zmniejszenie. Po podaniu dawki 850 mg obserwowano następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych:

• zmniejszenie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o 40%
• zmniejszenie pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) o 25%
• wydłużenie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o 35 minut

Znaczenie kliniczne tych zmian nie zostało określone.¹⁶

Dystrybucja metforminy

Metformina w znikomym stopniu wiąże się z białkami osocza. Przenika ona do erytrocytów, co zwiększa jej całkowitą objętość dystrybucji. Średnie wartości objętości dystrybucji (Vd) metforminy wahają się w szerokim zakresie od 63 do 276 litrów, co świadczy o jej znacznej dystrybucji tkankowej.¹⁷

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy, co oznacza, że substancja ta nie podlega istotnym procesom biotransformacji w organizmie.¹⁸

Eliminacja metforminy

Metformina jest wydalana głównie na drodze wydzielania nerkowego. Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co wskazuje, że jej wydalanie odbywa się zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i aktywne wydzielanie kanalikowe. Po podaniu doustnej dawki produktu leczniczego, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.¹⁹

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy metforminy ulega zmniejszeniu proporcjonalnie do klirensu kreatyniny. W konsekwencji okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu, co prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. Jest to szczególnie istotne w kontekście oceny bezpieczeństwa stosowania leku u osób z niewydolnością nerek.²⁰

Porównanie głównych parametrów farmakokinetycznych składników Agartha DUO